Etomidat

Etomidatul este un derivat de imidazol carboxilat. Este alcătuit din doi izomeri, dar numai izomerul 11(+) este substanța activă. La fel ca midazolam, care conține un inel imidazolic, medicamentele suferă o rearanjare intramoleculară la pH fiziologic, în urma căreia inelul se închide și molecula devine solubilă în lipide. Datorită insolubilității sale în apă și a instabilității într-o soluție neutră, medicamentul este produs în principal sub formă de soluție 2% care conține propilen glicol în proporție de 35% din volumul său. Spre deosebire de tiopentalul de sodiu, etomidatul este compatibil chimic cu relaxantele musculare, lidocaina și medicamentele vasoactive.

Etomidat: loc în terapie

Introdus în practica clinică în 1972, etomidatul a câștigat rapid popularitate în rândul anesteziștilor datorită proprietăților sale farmacodinamice și farmacocinetice favorabile. Ulterior, efectele secundare frecvente au dus la restricții privind utilizarea sa. Cu toate acestea, în ultimii ani, raportul beneficiu/efect secundar a fost reconsiderat, iar etomidatul a revenit în uz clinic deoarece:

• Etomidatul provoacă un somn rapid și are efecte minime asupra hemodinamicii.
• probabilitatea și severitatea efectelor secundare s-au dovedit a fi exagerate;
• combinarea rațională cu alte medicamente neutralizează efectele secundare ale acestuia;
• Apariția unui nou solvent (emulsie de grăsime) a redus incidența efectelor secundare.

În prezent, este utilizată în principal atunci când este necesară inducția și intubația în secvență rapidă la pacienții cu patologie cardiovasculară, boli reactive ale căilor respiratorii și hipertensiune intracraniană.

Anterior, etomidatul era utilizat și în etapa de întreținere a anesteziei. Acum, din cauza efectelor secundare, este utilizat în acest scop doar în intervenții pe termen scurt și proceduri de diagnostic, unde viteza de trezire este deosebit de importantă. Rata de recuperare a funcțiilor psihomotorii este apropiată de cea a metohexitalului. Durata somnului după o singură administrare de inducție depinde liniar de doză - fiecare 0,1 mg/kg din medicamentul administrat asigură aproximativ 100 de secunde de somn. Deși nu există date convingătoare care să confirme proprietățile antiischemice ale etomidatului, acesta este utilizat pe scară largă în intervențiile vasculare neurochirurgicale. În acest caz, se ia în considerare și capacitatea sa de a reduce presiunea intracraniană crescută. La pacienții cu traume pe fondul consumului de alcool și/sau droguri, etomidatul nu provoacă depresie hemodinamică și nu complică evaluarea postoperatorie a stării mentale. Când este utilizat în timpul terapiei electroconvulsive, convulsiile pot fi mai lungi decât după administrarea altor hipnotice.

Sedarea prin perfuzie continuă de etomidat este limitată în prezent de limite de timp. Sedarea pe termen scurt este preferată la pacienții cardiaci cu instabilitate hemodinamică.

Etomidatul nu este recomandat pentru menținerea anesteziei sau sedarea prelungită.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Efect asupra sistemului nervos central

Etomidatul are un efect hipnotic de 6 ori mai puternic decât metohexitalul și de 25 de ori mai puternic decât tiopentalul sodic. Nu are activitate analgezică. După administrarea intravenoasă a unei doze de inducție a medicamentului, somnul apare rapid (într-un ciclu antebraț-creier).

Efect asupra fluxului sanguin cerebral

Etomidatul are efect vasoconstrictor asupra vaselor cerebrale și reduce presiunea intracraniană (MC) (cu aproximativ 30%) și presiunea plasmatică anterioară (PMOa) (cu 45%). Presiunea intracraniană inițial crescută este redusă semnificativ (până la 50% după introducerea de doze mari), apropiindu-se de normal și rămâne astfel după intubație. TA nu se modifică, prin urmare, PPC nu se modifică sau crește. Reacția vaselor la nivelul dioxidului de carbon este menținută. Doza de inducție de etomidat reduce presiunea intraoculară (cu 30-60%) pe perioada acțiunii hipnotice a medicamentului.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Efect asupra sistemului cardiovascular

Efectul minim al etomidatului asupra circulației sanguine este principalul său avantaj față de alți agenți de inducție. Principalii parametri hemodinamici rămân neschimbați la utilizarea dozelor convenționale de inducție (0,2-0,4 mg/kg) în chirurgia non-cardiacă la pacienții cardiaci. Când se administrează doze mari și la pacienții cu boală coronariană, modificările hemodinamice sunt minime. Tensiunea arterială poate scădea cu 15% din cauza scăderii rezistenței vasculare periferice totale. Efectele asupra contractilității și funcției de conducere sunt nesemnificative. La pacienții cu boală a valvei mitrale sau aortice, tensiunea arterială scade cu aproximativ 20% și poate apărea tahicardie. La pacienții geriatrici, inducția cu etomidat, precum și perfuzia de întreținere a acestuia, determină o scădere cu 50% a fluxului sanguin și a consumului de oxigen la nivelul miocardului.

Stabilitatea hemodinamică este determinată parțial de stimularea slabă a sistemului nervos simpatic și a baroreceptorilor de către etomidat. Din cauza lipsei proprietăților analgezice ale medicamentului, răspunsul simpatic la laringoscopie și intubație traheală nu este prevenit prin inducerea cu etomidat.

Efect asupra sistemului respirator

Efectul etomidatului asupra respirației este mult mai slab decât în cazul barbituricelor. Se observă o perioadă scurtă (3-5 minute) de hiperventilație din cauza tahipneei. Uneori se observă o perioadă scurtă de apnee, în special la administrarea rapidă a medicamentului. În acest caz, PaCO2 crește ușor, dar PaO2 nu se modifică. Probabilitatea de apnee crește semnificativ după premedicație și coinducție.

Efecte asupra tractului gastrointestinal și rinichilor

Etomidatul nu afectează funcția hepatică și renală, chiar și după administrări repetate.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Efect asupra răspunsului endocrin

Datele apărute în anii 1980 privind capacitatea etomidatului de a inhiba sinteza steroizilor au servit drept principal motiv pentru scepticismul cu privire la utilizarea acestui medicament. Cu toate acestea, studii comparative ulterioare au condus la concluzia că:

• după inducția cu etomidat, supresia adrenocorticală este un fenomen relativ scurt;
• nu există dovezi convingătoare privind rezultatele clinice adverse asociate cu inducerea tratamentului cu etomidat;
• Etomidatul este sigur pentru utilizare în intervențiile chirurgicale traumatice majore în ceea ce privește apariția complicațiilor infecțioase, a infarctului miocardic și a tulburărilor hemodinamice.

[ 21 ], [ 22 ]

Efect asupra transmiterii neuromusculare

Există dovezi ale efectului etomidatului asupra blocului neuromuscular cauzat de relaxantele musculare nedepolarizante.

În special, efectul pancuroniumului este redus, în timp ce cel al rocuroniumului este amplificat.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Farmacocinetică

Etomidatul se administrează numai intravenos, după care se distribuie rapid în organism, legându-se în proporție de 75% de proteinele plasmatice. Solubilitatea lipidică a medicamentului este moderată; la pH-ul fiziologic al sângelui, medicamentul are un grad scăzut de ionizare. Volumul de distribuție la starea de echilibru este mare și variază între 2,5 și 4,5 l/kg. Cinetica etomidatului este cel mai bine descrisă printr-un model cu trei sectoare. În faza inițială de distribuție, T1/2 este de aproximativ 2,7 minute, în faza de redistribuție - 29 de minute, iar în faza de eliminare - 2,9-3,5 ore. Etomidatul este metabolizat în ficat, în principal prin hidroliza esterazei la acidul carboxilic corespunzător (principalul metabolit inactiv), precum și prin N-dealchilare. Hipotermia și scăderea fluxului sanguin hepatic pot încetini semnificativ metabolismul etomidatului.

Datorită metabolismului intens, clearance-ul hepatic este destul de mare (18-25 ml/min/kg). Clearance-ul total al etomidatului este de aproximativ 5 ori mai mare decât cel al tiopentalului sodic. Aproximativ 2-3% din medicament este excretat nemodificat prin rinichi, restul este excretat sub formă de metabolit în urină (85%) și bilă (10-13%).

Hipoproteinemia poate provoca o creștere a fracției libere de etomidat în sânge și o creștere a efectului farmacologic. În ciroza hepatică, Vdss se dublează, dar clearance-ul nu se modifică, astfel încât T1/2beta crește aproximativ de două ori. Odată cu vârsta, volumul de distribuție și clearance-ul etomidatului scad. Principalul mecanism pentru încetarea rapidă a efectului hipnotic al etomidatului este redistribuirea acestuia către alte țesuturi, mai puțin perfuzate. Prin urmare, disfuncția hepatică nu afectează semnificativ durata efectului. Acumularea medicamentului este nesemnificativă. Metabolismul intensiv, în combinație cu caracteristicile deja enumerate ale etomidatului, permite administrarea medicamentului în doze repetate sau prin perfuzie prelungită.

Imagine electroencefalografică

EEG în timpul anesteziei cu etomidat seamănă cu efectul barbituricelor. Creșterea inițială a amplitudinii undelor alfa este înlocuită de activitatea undelor gamma. Adâncirea ulterioară a anesteziei este însoțită de explozii periodice de supresie. Spre deosebire de tiopentalul de sodiu, undele B nu sunt înregistrate. Etomidatul provoacă o creștere dependentă de doză a latenței și o scădere a amplitudinii răspunsurilor corticale timpurii la impulsurile auditive. Amplitudinea și latența impulsurilor secundare sensibile (PSS) cresc, sporind fiabilitatea monitorizării lor. Răspunsurile tardive ale trunchiului cerebral nu se modifică. Amplitudinea PEM scade într-o măsură mai mică decât în cazul propofolului.

Etomidatul crește activitatea convulsivă în focarul epileptic și poate provoca crize epileptice. Acesta este utilizat pentru clarificarea topografică a zonelor supuse îndepărtării chirurgicale. Frecvența ridicată a mișcărilor mioclonice la utilizarea etomidatului nu este asociată cu activitatea de tip epileptiform. Se presupune că cauza poate fi un dezechilibru în procesele de inhibare și excitație în interacțiunea talamocorticală, eliminarea efectului supresor al structurilor subcorticale profunde asupra activității motorii extrapiramidale.

Etomidatul reduce, de asemenea, eliberarea de glutamat și dopamină în zona ischemică. Activarea receptorilor NMDA este implicată în leziunile cerebrale ischemice.

[ 28 ], [ 29 ]

Interacţiune

Absența efectului analgezic al etomidatului determină necesitatea utilizării sale combinate cu alte medicamente, în principal cu opioide. Opioidele neutralizează unele dintre efectele adverse ale etomidatului (durere la administrare, mioclonii), dar derivații de fentanil încetinesc eliminarea etomidatului. De asemenea, BD-urile ajută la reducerea probabilității de mioclonii și, spre deosebire de opioide, nu cresc riscul de PONV. Este posibilă sporirea efectelor medicamentelor antihipertensive atunci când sunt utilizate împreună cu etomidat.

Utilizarea combinată a etomidatului cu ketamină prin titrarea dozelor reduce fluctuațiile tensiunii arteriale, ritmului cardiac și presiunii de perfuzie coronariană la pacienții cu boală coronariană. Utilizarea combinată cu alte anestezice intravenoase sau inhalatorii, opioide, neuroleptice, tranchilizante modifică caracteristicile timpului de recuperare spre o creștere. Pe fondul consumului de alcool, efectul etomidatului este potențat.

Reacții speciale

Durere la introducere

Durerea este resimțită de 40-80% dintre pacienți atunci când etomidatul este administrat dizolvat în propilen glicol (comparabil cu diazepamul). Tromboflebita superficială poate apărea după 48-72 de ore. Ca și în cazul altor medicamente sedative-hipnotice (diazepam, propofol), probabilitatea durerii este redusă prin utilizarea unor vene mai mari și administrarea preliminară a unor doze mici de lidocaină (20-40 mg) sau opioide. Administrarea intraarterială accidentală de etomidat nu este însoțită de leziuni locale sau vasculare.

Semne de agitație și mioclonie

Utilizarea etomidatului este însoțită de apariția mișcărilor musculare în stadiul de inducție a anesteziei, a căror frecvență variază foarte mult (de la 0 la 70%). Apariția miocloniilor este prevenită eficient prin premedicație, inclusiv prin administrarea de BD sau opioide (inclusiv tramadol). Premedicația reduce, de asemenea, probabilitatea agitației psihomotorii și a delirului postoperator, care apar mai des (până la 80%) în cazul utilizării etomidatului decât după administrarea oricăror alte hipnotice intravenoase considerate. Frecvența miocloniilor, a durerii în timpul administrării și a tromboflebitei sunt reduse prin tehnica de perfuzie a administrării etomidatului. Tusea și sughițul sunt observate la aproximativ 0-10% dintre pacienți.

În cazul propofolului, miocloniile apar mai rar decât în cazul etomidatului sau metohexitalului, dar mai frecvent decât după tiopentalul sodic. Acestea sunt observate pentru scurt timp în momentul inducerii anesteziei sau în timpul menținerii anesteziei, pe fondul respirației spontane prezervate. Excitația este observată rar.

Depresie respiratorie

Etomidatul rareori provoacă apnee și inhibă ușor ventilația și schimbul de gaze.

Apneea cu oxibat de sodiu apare atunci când se atinge stadiul de somn chirurgical (doza LS 250-300 mg/kg). Din cauza trezirii lente după intervenții de scurtă durată, este necesară menținerea permeabilității căilor respiratorii și ventilația mecanică auxiliară.

Modificări hemodinamice

Etomidatul are un efect redus asupra parametrilor hemodinamici.

Reacții alergice

În cazul utilizării etomidatului, reacțiile alergice sunt rare și se limitează la erupții cutanate. Medicamentul nu provoacă eliberare de histamină la persoanele sănătoase sau la pacienții cu boli respiratorii reactive. Incidența tusei și a sughițului este comparabilă cu cea din cazul inducției metohexitale.

[ 30 ], [ 31 ]

Sindromul de greață și vărsături postoperatorii

În mod tradițional, etomidatul a fost considerat un medicament care provoacă adesea sindromul PONV. Conform studiilor anterioare, incidența acestui sindrom a fost de 30-40%, ceea ce este de două ori mai frecvent decât după utilizarea barbituricelor. Utilizarea combinată cu opioide a crescut doar probabilitatea de PONV. Cu toate acestea, studii recente au pus la îndoială emetogenitatea ridicată a etomidatului.

Reacții de trezire

Cu anestezia cu etomidat, trezirea are loc cel mai rapid, cu orientare clară, restaurare clară a conștienței și a funcțiilor mentale. În cazuri rare, sunt posibile agitație, tulburări neurologice și mentale, astenie.

Alte efecte

Perfuzia pe termen lung cu doze mari de etomidat poate duce la o stare hiperosmolară din cauza solventului propilen glicol (osmolaritatea medicamentului este de 4640-4800 mOsm/l). Acest efect nedorit este mult mai puțin pronunțat în noua formă farmaceutică de etomidat (încă neînregistrată în Rusia), produsă pe bază de trigliceride cu lanț mediu, datorită căreia osmolaritatea medicamentului a scăzut la 390 mOsm/l.

Precauții

Trebuie luați în considerare următorii factori:

• vârsta. Durata de acțiune a etomidatului poate crește ușor odată cu vârsta. La copii și pacienți vârstnici, doza de inducție a etomidat nu trebuie să depășească 0,2 mg/kg;
• durata intervenției. În cazul utilizării prelungite a etomidatului, sunt posibile inhibarea steroidogenezei în glandele suprarenale, hipotensiune arterială, dezechilibru electrolitic și oligurie;
• boli cardiovasculare concomitente. La pacienții cu hipovolemie și odată cu introducerea unor doze mari de inducție de etomidat (0,45 mg/kg), scăderea tensiunii arteriale poate fi semnificativă și însoțită de o scădere a debitului cardiac. Pentru cardioversie, etomidatul este preferabil din punct de vedere al stabilității hemodinamice, dar poate complica evaluarea electrocardiogramei (ECG) dacă apare mioclonie;
• Bolile respiratorii concomitente nu au un impact semnificativ asupra schemei de dozare a etomidatului;
• boli hepatice concomitente. În ciroză, volumul de distribuție al etomidatului crește, iar clearance-ul nu se modifică, astfel încât T1/2 al acestuia poate fi crescut semnificativ;
• Bolile însoțite de hipoalbuminemie sunt cauza efectelor crescute ale etomidatului. GHB poate crește indirect diureza;
• Nu există date privind siguranța etomidatului pentru făt. Referințe izolate indică contraindicații pentru utilizare în timpul sarcinii și alăptării. Utilizarea sa pentru ameliorarea durerii în timpul travaliului este inadecvată din cauza lipsei de activitate analgezică;
• patologie intracraniană. Etomidatul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de convulsii;
• anestezie în ambulatoriu. În ciuda caracteristicilor farmacocinetice excelente, utilizarea pe scară largă a etomidatului în ambulatoriu este limitată de frecvența ridicată a reacțiilor de excitație. Utilizarea combinată a opioidelor și a BD prelungește perioada de recuperare. Acest lucru privează etomidatul de avantajele sale atunci când este utilizat în spitalele de zi;

[ 32 ], [ 33 ]