Diagnosticul limfohistiocitozei

Cele mai importante caracteristici de laborator ale limfohistiocitozei sunt: modificări ale tabloului sanguin periferic, unii parametri biochimici și pleocitoza moderată a lichidului cefalorahidian de natură limfocitară-monocitară. Cel mai adesea se detectează anemia și trombocitopenia. Anemia este de obicei normocitară, cu reticulocitoză inadecvată, cauzată de distrugerea intramedulară a globulelor roșii și efectul inhibitor al TNF. Trombocitopenia este un element mai semnificativ din punct de vedere diagnostic, permițându-ne să evaluăm gradul de activitate al sindromului și activitatea tratamentului. Numărul de leucocite poate varia, dar cel mai adesea se detectează leucopenia cu un nivel de neutrofile mai mic de 1 mie pe μl; în formula leucocitară se detectează adesea limfocite atipice cu citoplasmă hiperbazofilă.

Citopenia din sângele periferic nu este de obicei asociată cu hipocelularitate sau displazie a măduvei osoase. Dimpotrivă, măduva osoasă este bogată în elemente celulare, excluzând stadiile avansate ale bolii. Conform lui G. Janka, 2/3 din 65 de pacienți nu prezintă modificări ale măduvei osoase sau modificări specifice fără perturbarea maturării și hipocelularității. Fenomenul de hemofagocitoză nu este detectat la toți pacienții și adesea doar studii repetate ale măduvei osoase și ale altor organe afectate permit detectarea celulelor hemofagocitare.

Modificările compoziției biochimice a sângelui sunt mai diverse. Printre acestea, cei mai importanți sunt indicatorii care caracterizează tulburările metabolismului lipidic și ale funcției hepatice. Astfel, tulburările metabolismului lipidic, detectate la 90-100% dintre pacienți, sunt indicate de hiperlipidemie datorată creșterii nivelului de trigliceride, creșterii fracțiunii de prelipoproteine cu densitate foarte mică de tip IV sau V și scăderii lipoproteinelor cu densitate mare, ceea ce este probabil asociat cu suprimarea sintezei TMF a lipoproteinlipazei, necesară pentru implementarea hidrolizei lipidice a trigliceridelor. Un nivel crescut de trigliceride este un criteriu fiabil pentru activitatea bolii.

Frecvența hipertransaminazemiei (de 5-10 ori față de normă) și a hiperbilirubinemiei (de până la 20 de ori față de normă), crescând pe măsură ce boala progresează, este detectată la 30-90% dintre copii. Sunt adesea prezente modificări comune caracteristice diferitelor procese inflamatorii, cum ar fi creșterea nivelurilor de feritină, lactat dehidrogenază (LDH), hiponatremie și hipoproteinemie/hipoalbuminemie.

Dintre parametrii sistemului hemostatic, o scădere a nivelului de fibrinogen este semnificativă din punct de vedere diagnostic, detectată în stadiile incipiente ale bolii la 74-83% dintre copii. Hipofibrinogenemia este probabil asociată cu o producție crescută de activatori ai plasmagenului de către macrofage. În același timp, anomaliile parametrilor coagulogramei care permit suspectarea sindromului CID sau a unui deficit de factori complexi protrombinici nu sunt de obicei detectate. Sindromul hemoragic în limfohistiocitoza hemofagocitară este cauzat de trombocitopenie și hipofibrinogenemie.

Tulburările imunologice sunt reprezentate de o scădere a activității citotoxicității celulare, în principal din cauza scăderii activității celulelor NK. În timpul remisiunii, funcția acestora se poate normaliza parțial, dar este restabilită complet numai după BMT. În faza activă a bolii, în sânge se determină un număr crescut de limfocite activate (CD25+HLA-DR+) și citokine (IFNy, TNF, receptori solubili IL-2, 1L-J, C-6).

Modificări patomorfologice

Substratul morfologic al limfohistiocitozei este infiltrarea limfohistiocitară difuză cu hemofagocitoză, în principal în măduva osoasă, splină, ganglioni limfatici, sistemul nervos central, ficat și timus.

Histiocitele poartă markeri ai macrofagelor obișnuite mature și nu prezintă semne citologice de malignitate sau activitate mitotică crescută. Hemofagocitoza este principalul, dar nespecific, semnul patomorfologic al limfohistiocitozei hemofagocitare. Evaluarea histopatologică este dificilă la 30-50% dintre pacienți din cauza absenței hemofagocitozei în stadiile incipiente ale bolii sau a dispariției acesteia sub influența terapiei. Unii autori asociază gradul de infiltrare limfohistiocitară și prezența hemofagocitozei cu vârsta pacientului și durata bolii.

De regulă, având în vedere prezența citopeniei și splenomegaliei, care sunt semne obligatorii ale limfohistiocitozei hemofagocitare, măduva osoasă este examinată în timp util. În timpul examinării inițiale a măduvei osoase, hemofagocitoza este detectată doar la 30-50% dintre pacienți. Trepanobiopsia este obligatorie în cazul rezultatelor negative ale puncției medulare, dar capacitățile sale diagnostice sunt, de asemenea, limitate. În stadiile „avansate” ale bolii, celularitatea măduvei osoase este redusă vizibil, ceea ce poate fi interpretat în mod eronat în favoarea unor boli hematogene aregenerative sau considerat un efect secundar al chimioterapiei.

Hemofagocitoza este, de asemenea, rar detectată în ganglionii limfatici, cu excepția stadiilor avansate ale bolii. Capacitățile de diagnostic ale examinării morfologice a ficatului sunt destul de limitate: hemofagocitoza este rar detectată, proliferarea celulelor Kupffer este moderată, dar tabloul histologic general, care amintește de hepatita cronică persistentă, în prezența altor manifestări ale bolii, poate deveni un criteriu suplimentar important pentru limfohistiocitoza hemofagocitară. Activitatea hemofagocitară este aproape întotdeauna detectată în splină, dar din cauza dificultăților tehnice, biopsia splinei se efectuează extrem de rar.

Cu simptome neurologice destul de vii și frecvente, baza sa morfologică este de obicei reprezentată de infiltrarea limfohistiocitară a meningelui și a materiei cerebrale. În sine, este lipsită de semne specifice. Hemofagocitoza nu este întotdeauna pronunțată; în cazuri deosebit de severe, se detectează multiple focare de necroză a materiei cerebrale fără ocluzie vasculară pronunțată.

În alte organe, imaginea hemofagocitozei este rareori detectată.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Diagnosticare

După cum s-a arătat mai sus, obiectivarea diagnosticului prezumtiv de limfohistiocitoză hemofagocitară este extrem de dificilă. Dificultatea diagnosticului este asociată cu lipsa simptomelor clinice și de laborator specifice. Stabilirea unui diagnostic necesită o evaluare scrupuloasă și completă a tuturor datelor anamnestice, clinice, de laborator și morfologice.

Având în vedere lipsa semnelor patognomonice ale bolii, Societatea Internațională pentru Studiul Bolilor Histiocitare a propus următoarele criterii de diagnostic (1991).

Criterii de diagnostic pentru limfohistiocitoza hemofagocitară, 1991.

Criterii clinice:

1. Febră pe parcursul a 7 zile > 38,5 grade.
2. Splenomegalie la 3 sau mai mult cm de sub marginea costală.

Criterii de laborator:

1. 1. Citopenie sanguină periferică cu afectarea a cel puțin 2 germeni în absența hipocelularității sau a modificărilor mielodisplazice ale măduvei osoase: (hemoglobină mai mică de 90 g/l, trombocite mai mici de 100 x 10 ⁹ /l, neutrofile mai mici de 1,0 x 10 ⁹ /l).
2. 2. Hipertrigleciridemie și/sau hipofibrinogenemie (trigleciridemie > 2,0 mmol/l; fibrinogen < 1,5 g/l).

Criterii histopatologice:

1. Hemofagocitoză în măduva osoasă, splină sau ganglionii limfatici.
2. Niciun semn de malignitate.

Notă: Diagnosticul de limfohistiocitoză hemofagocitară familială se stabilește numai în prezența unui istoric familial sau în căsătoriile consangvine.

Comentarii: prezența pleocitozei mononucleare în lichidul cefalorahidian, tabloul histologic în ficat de tip hepatită cronică persistentă și activitatea scăzută a killer-ilor naturali pot fi utilizate ca criterii suplimentare. Alte semne clinice și de laborator, care în combinație cu alte simptome pot indica în favoarea diagnosticului de limfohistiocitoză hemofagocitară, sunt următoarele: simptome neurologice de tip meningoencefalită, limfadenopatie, icter, erupție cutanată, creșterea enzimelor hepatice, hiperferitinemie, hipoproteinemie, hiponatremie. Dacă nu se constată manifestări de hemofagocitoză, este necesară continuarea căutării confirmării morfologice. Experiența acumulată arată că, dacă puncția și/sau biopsia trefinară a măduvei osoase nu sunt diagnostice, este necesară efectuarea unei biopsii puncționale a unui alt organ (splină sau ganglion limfatic), iar studiile repetate ale măduvei osoase sunt justificate pentru confirmarea diagnosticului.

Conform acestor criterii de diagnostic, sunt necesare 5 criterii pentru diagnosticarea limfohistiocitozei hemofagocitare primare: febră, citopenie (în 2 din 3 linii), splenomegalie, hipertrigliceridemie și/sau hipofibrinogenemie și hemofagocitoză. Este necesar un istoric familial pozitiv sau o căsătorie consangvină pentru a confirma forma familială a bolii.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Diagnostic diferențial

Gama de boli diferențiate de limfohistiocitoza hemofagocitară este destul de mare. Acestea sunt infecții virale, infecții bacteriene, leishmanioză; boli ale sângelui - anemia hemolitică și aplastică, sindromul mielodisplazic, imunodeficiențe combinate. Limfohistiocitoza hemofagocitară poate apărea și sub masca leziunilor severe ale SNC.

În diagnosticul diferențial cu histiocitoza și alte tipuri, cea mai mare atenție trebuie acordată variantei de histiocitoză cu celule Langerhans, care apare cu leziuni multisistemice. Atât limfohistiocitoza hemofagocitară, cât și varianta multisistemică a limfohistiocitozei hemofagocitare afectează sugarii și copiii mici, dar nu există întotdeauna antecedente familiale de limfohistiocitoză hemofagocitară. Dintre diferențele clinice, cele mai caracteristice sunt leziunile osoase în limfohistiocitoza hemofagocitară, care nu se găsesc niciodată în limfohistiocitoza hemofagocitară, și o erupție cutanată caracteristică (asemănătoare seboreei), care, de asemenea, nu apare în cazul limfohistiocitozei. Afectarea SNC, care apare în 80% din cazurile de limfohistiocitoză hemofagocitară, este extrem de rară în limfohistiocitoza hemofagocitară. Una dintre cele mai fiabile diferențe între PHHLH și LCH sunt caracteristicile morfologice și imunohistochimice. În infiltratul din limfohistiocitoza hemofagocitară există proliferare monoclonală a CL, nu există amestec de limfocite și histiocite, precum și semne de atrofie limfoidă și hemofagocitoză. Celulele conțin antigen CDla, proteina S-100, granule Brenbek.

[ 14 ], [ 15 ]