Demența în boala Alzheimer - Tratament

Până în prezent, FDA a aprobat patru inhibitori de acetilcolinesterază - tacrină, donepezil, rivastigmină și galantamină - pentru boala Alzheimer ușoară până la moderată și memantina, antagonist al receptorilor de glutamat NMDA, pentru demența severă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Takrin

Tacrina (9-amino-1,2,3,4-tetrahidroacridina) a fost primul inhibitor de colinesterază aprobat pentru utilizare în boala Alzheimer. Este un inhibitor reversibil, necompetitiv și cu acțiune centrală al acetilcolinesterazei. Deși medicamentul a fost sintetizat în 1945, capacitatea sa de a inhiba acetilcolinesteraza nu a fost recunoscută decât în 1953. Tacrina încetinește progresia simptomelor la unii pacienți cu boala Alzheimer, dar sunt necesare câteva luni de creștere a dozei pentru a obține o doză terapeutică. Utilizarea tacrinei în boala Alzheimer este limitată de necesitatea administrării de patru ori pe zi și de monitorizarea frecventă a nivelurilor serice ale medicamentului, precum și de riscul de hepatotoxicitate și efecte secundare gastrointestinale.

Farmacocinetică

Tacrina este bine absorbită din intestin, dar biodisponibilitatea sa poate scădea cu 30-40% atunci când este administrată cu alimente. Concentrația plasmatică a medicamentului atinge un vârf la 1-2 ore după administrarea orală. Concentrațiile la starea de echilibru sunt atinse la 24-36 de ore după începerea administrării regulate. Volumul de distribuție al tacrinei este de 300 l/kg, iar timpul de înjumătățire este de 2 până la 3 ore. Medicamentul este metabolizat în ficat de izoenzimele CYP1A2 HCYP2D6. Acesta suferă hidroxilare și conjugare pentru a forma 1-hidroxitacrina. Deoarece doar o cantitate foarte mică de tacrină este excretată prin rinichi, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală.

Farmacodinamică

Pe baza acțiunii farmacologice a tacrinei, se poate presupune că efectul său terapeutic este asociat cu o creștere a concentrației de acetilcolină în creier. Relația dintre concentrația plasmatică a tacrinei și doza ingerată de medicament este neliniară. Concentrațiile plasmatice de tacrină sunt de două ori mai mari la femei decât la bărbați, posibil din cauza activității mai scăzute a CYP1A2. Deoarece componentele fumului de tutun induc CYP1A2, nivelul seric al tacrinei la fumători este cu o treime mai mic decât la nefumători. Clearance-ul tacrinei nu este afectat de vârstă.

Studii clinice

De remarcat este variabilitatea semnificativă în ceea ce privește soliditatea metodologică a diferitelor studii clinice care au evaluat eficacitatea tacrinei în boala Alzheimer. Primele studii au arătat rezultate promițătoare, dar acestea nu au fost controlate. Rezultatele studiilor ulterioare din anii 1980 au fost mixte, din cauza unor defecte metodologice, inclusiv doze inadecvate sau o durată insuficientă a tratamentului. Abia după ce două studii bine concepute, de 12 și 30 de săptămâni, au demonstrat eficacitatea tacrinei, medicamentul a fost aprobat pentru utilizare.

Probleme asociate cu utilizarea medicamentului

Pentru a obține un efect terapeutic, doza zilnică de tacrină trebuie să fie de cel puțin 80 mg și, de obicei, mai mare de 120 mg. Perioada minimă de titrare necesară pentru a ajunge la o doză de 120 mg/zi trebuie să fie de cel puțin 12 săptămâni. Dacă apar reacții adverse gastrointestinale sau o activitate crescută a transaminazelor, perioada de titrare poate fi prelungită. Administrarea de tacrină trebuie întreruptă dacă activitatea transaminazelor hepatice depășește limita superioară a valorilor normale de 5 ori. Cu toate acestea, administrarea medicamentului poate fi reluată după normalizarea nivelurilor de transaminaze, deoarece în acest caz un număr semnificativ de pacienți pot obține o doză mai mare decât doza inițială cu o titrare mai lentă. În timpul studiilor clinice nu s-au observat rezultate letale datorate hepatitei. Tacrina trebuie utilizată cu precauție în aritmiile cardiace supraventriculare și ulcerul gastric, deoarece medicamentul sporește activitatea parasimpatică.

Efecte secundare

Cel mai adesea, tacrina provoacă reacții adverse la nivelul tractului gastrointestinal. Acestea includ dispepsie, greață, vărsături, diaree, anorexie și dureri abdominale. În timpul administrării medicamentului, este necesară monitorizarea regulată a activității transaminazelor pentru detectarea la timp a patologiei hepatice, dar aceasta rămâne adesea asimptomatică. Deși frecvența multor reacții adverse la pacienții care au luat tacrină a fost similară cu frecvența lor din grupul de control care a luat placebo, retragerea din studiu a fost observată semnificativ mai des în grupul care a primit medicamentul testat.

Interacțiuni medicamentoase

Când tacrina este combinată cu teofilină sau cimetidină, concentrația serică a ambelor medicamente crește deoarece acestea sunt metabolizate de enzima CYP1A2. Tacrina inhibă activitatea butilcolinesterazei, o enzimă ce asigură degradarea succinilcolinei, datorită căreia efectul miorelaxantelor poate fi prelungit.

[ 4 ]

Dozare

Tacrina trebuie prescrisă numai după un examen fizic amănunțit și determinarea activității transaminazelor hepatice. Tratamentul se inițiază cu o doză de 10 mg de 4 ori pe zi, apoi se crește la fiecare 6 săptămâni cu 10 mg până la o doză de 40 mg de 4 ori pe zi. Titrarea poate fi limitată de efecte secundare gastrointestinale, niveluri crescute ale transaminazelor sau alte evenimente adverse. Toleranța poate fi îmbunătățită prin administrarea medicamentului cu alimente, dar biodisponibilitatea este redusă cu 30-40%. Dacă nivelurile transaminazelor cresc, doza nu trebuie crescută din nou și poate necesita o reducere a dozei. Dacă administrarea de tacrină este întreruptă mai mult de 4 săptămâni, tratamentul se reia cu o doză de 10 mg de 4 ori pe zi.

Monitorizarea ficatului și readministrarea

Dacă pacientul tolerează bine tacrina, fără o creștere semnificativă a transaminazelor hepatice (nivelurile alanin aminotransferazei (ALT) nu depășesc limita superioară a normalului cu mai mult de 2 ori), se recomandă determinarea activității ALT o dată la 2 săptămâni timp de 16 săptămâni, apoi o dată pe lună timp de 2 luni și apoi o dată la 3 luni. Dacă nivelul ALT depășește limita superioară a normalului de 2-3 ori, se recomandă efectuarea acestui studiu săptămânal. Dacă nivelul ALT depășește limita superioară a normalului de 3-5 ori, atunci doza de tacrină trebuie redusă la 40 mg pe zi, iar activitatea enzimatică trebuie monitorizată săptămânal. Când nivelul ALT se normalizează, se poate relua titrarea dozei, în timp ce activitatea transaminazelor trebuie determinată o dată la 2 săptămâni. Dacă nivelul ALT depășește limita superioară a normalului de 5 ori, administrarea medicamentului trebuie întreruptă și monitorizarea continuă pentru posibile semne de hepatită toxică. Dacă apar icter (cu niveluri totale de bilirubină care depășesc de obicei 3 mg/dl) sau simptome de hipersensibilitate (de exemplu, febră), tratamentul cu tacrină trebuie întrerupt definitiv, fără reinițiere ulterioară. În studiile privind efectul hepatotoxic al tacrinei, 88% dintre pacienți au putut relua tratamentul cu medicamentul, iar în 72% din cazuri s-a obținut o doză mai mare decât cea la care administrarea medicamentului a trebuit întreruptă.

La reluarea tratamentului cu tacrină, nivelurile serice ale enzimelor trebuie măsurate săptămânal. Odată ce activitatea transaminazelor a revenit la normal, administrarea de tacrină se reia la o doză de 10 mg de 4 ori pe zi. După 6 săptămâni, doza poate fi crescută dacă nu există reacții adverse grave și nivelurile transaminazelor nu depășesc de trei sau mai multe ori limita superioară a normalului. Odată ce nivelurile transaminazelor au revenit la normal, tratamentul poate fi reluat chiar dacă nivelurile ALT au fost de până la 10 ori mai mari decât limita superioară a normalului. Cu toate acestea, în cazurile de hipersensibilitate la tacrină, manifestată prin eozinofilie sau hepatită granulomatoasă, readministrarea medicamentului nu este permisă.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Acțiunea terapeutică a tacrinei

Tacrina poate prelungi supraviețuirea la pacienții cu boala Alzheimer și poate reduce nevoia de instituționalizare. O urmărire pe doi ani a 90% din 663 de pacienți într-un studiu clinic de 30 de săptămâni privind tacrina a arătat că cei care au luat mai mult de 80 mg de tacrină pe zi au avut o probabilitate mai mică de a muri sau de a fi instituționalizați decât cei care au luat doze mai mici de medicament (rata probabilității > 2,7). Deși lipsa unui grup de control face dificilă generalizarea rezultatelor, relația doză-răspuns le face promițătoare.

[ 9 ], [ 10 ]

Donenesil

Clorhidratul de donepezil (2,3-dihidro-5,6-demetoxi-2[[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]metil]-1H-inden-1-monoclorhidrat) este al doilea inhibitor de acetilcolinesterază aprobat în Statele Unite pentru utilizare în boala Alzheimer. Avantajele sale față de tacrină includ capacitatea de a fi administrat o dată pe zi, absența hepatotoxicității semnificative și necesitatea monitorizării regulate a activității enzimelor serice. În plus, nu este necesară o creștere timp îndelungată a dozei, iar tratamentul poate fi inițiat imediat la o doză terapeutică. In vitro, donepezilul este relativ selectiv în blocarea acetilcolinesterazei și are un efect mai mic asupra butilcolinesterazei.

Farmacocinetică

Administrarea orală face ca biodisponibilitatea donepezilului să atingă 100% și nu este afectată de aportul alimentar. Concentrația plasmatică a medicamentului atinge un vârf la 3-4 ore după administrarea orală, cu un volum de distribuție la starea de echilibru de 12 l/kg. Donepezilul se leagă în proporție de 96% de proteinele plasmatice, în principal de albumină (75%) și alfa1-glicoproteină acidă (21%). Concentrațiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse după 15 zile, fiind posibilă o creștere de 4-7 ori a concentrațiilor de donepezil. Perioada de înjumătățire este de 70 de ore. Donepezilul este metabolizat în ficat de enzimele CYP3D4 și CYP2D6 și suferă glucuronidare. Ca urmare, se formează doi metaboliți activi, doi metaboliți inactivi și mulți metaboliți mici - toți sunt excretați în urină. Conform producătorului, în bolile hepatice (de exemplu, ciroza alcoolică neprogresivă), clearance-ul hepatic al medicamentului este redus cu 20% comparativ cu persoanele sănătoase. În bolile renale, clearance-ul donepezilului nu se modifică.

Farmacodinamică

Donepezilul este un inhibitor necompetitiv și reversibil al hidrolizei acetilcolinei. Astfel, crește în principal concentrația sinaptică a acestui neurotransmițător în creier. Donepezilul este un inhibitor mai activ al acetilcolinesterazei decât tacrina și de 1250 de ori mai eficient în blocarea acetilcolinesterazei decât a butilcolinesterazei. Există o corelație liniară între doza orală (1-10 mg/zi) și concentrația plasmatică a medicamentului.

Studii clinice

Eficacitatea în încetinirea progresiei simptomelor Alzheimer a fost demonstrată în mai multe studii clinice. Într-un studiu de 12 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, la pacienți cu diagnostic probabil de boală Alzheimer, donepezil 5 mg/zi a determinat o îmbunătățire semnificativă a scorului ADAS-Cog (Scala de evaluare a bolii Alzheimer/subscala cognitivă) comparativ cu placebo. Nu s-a observat niciun efect semnificativ cu doze mai mici (1 mg și 3 mg pe zi). Într-un alt studiu de 12 săptămâni, dublu-orb, controlat cu placebo, donepezil 5 mg și 10 mg a determinat o îmbunătățire semnificativă a scorului ADAS-Cog comparativ cu placebo. Diferențele dintre grupurile de 5 mg și 10 mg nu au fost semnificative statistic. La examinarea de urmărire după o perioadă de eliminare de 3 săptămâni, nu s-a detectat niciun efect terapeutic al donepezilului. Până la sfârșitul celei de-a 12-a săptămâni, pacienții care au luat donepezil au prezentat, de asemenea, o îmbunătățire semnificativă statistic (în comparație cu grupul placebo) pe scala CIВIC-Plus, care permite evaluarea impresiei clinice a medicului pe baza rezultatelor unei conversații cu pacientul și îngrijitorul acestuia.

Eficacitatea donepezilului a fost demonstrată și într-un studiu cu durata de 30 de săptămâni care a evaluat starea pacienților utilizând scalele ADAS și CIВIC-Plus. Primele 24 de săptămâni ale studiului au inclus tratament activ și au fost organizate conform principiului dublu-orb, controlat cu placebo; ultimele 6 săptămâni au fost o perioadă de eliminare organizată conform principiului orb, controlat cu placebo. Pacienții au fost repartizați aleatoriu în trei grupuri, dintre care unul a primit donepezil în doză de 5 mg/zi, altul - 10 mg/zi (după o săptămână de administrare a 5 mg/zi) și al treilea - placebo. Până la sfârșitul celor 24 de săptămâni, s-a observat o îmbunătățire semnificativă statistic (comparativ cu placebo) conform scalelor ADAS-Cog și CIВIC-Plus la ambele grupuri de pacienți care au luat donepezil. Nu au existat diferențe semnificative între pacienții care au luat 5 mg și 10 mg de donepezil. Cu toate acestea, până la sfârșitul perioadei de eliminare orb de 6 săptămâni, nu au existat diferențe semnificative în ADAS-Cog între pacienții care au luat donepezil și placebo. Acest lucru a indicat că donepezilul nu influențează evoluția bolii. Nu au fost efectuate studii comparative directe între tacrină și donepezil, dar cel mai mare grad de îmbunătățire a ADAS-Cog cu donepezil a fost mai mic decât cu tacrină.

Probleme asociate cu utilizarea medicamentului

Donepezil nu are efect hepatotoxic. Deoarece donepezilul amplifică activitatea sistemului parasimpatic, se recomandă prudență la prescrierea medicamentului la pacienții cu aritmie cardiacă supraventriculară, inclusiv sindromul sinusului bolnav. Din cauza efectului parasimpatomimetic, donepezilul poate provoca disfuncții gastrointestinale și poate crește aciditatea sucului gastric. În timpul tratamentului cu donepezil, pacienții care iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) și care au antecedente de ulcer peptic trebuie monitorizați cu atenție din cauza riscului de sângerare gastrointestinală. La administrarea a 10 mg pe zi, greața, diareea și vărsăturile sunt observate mai des decât la administrarea a 5 mg pe zi.

Efecte secundare

Cele mai frecvente reacții adverse ale donepezilului includ diaree, greață, insomnie, vărsături, crampe, oboseală și anorexie (Tabelul 9.6). Acestea sunt de obicei ușoare și se remită odată cu continuarea tratamentului. Reacțiile adverse sunt mai frecvente la femei și la vârstnici. Greața, diareea și vărsăturile sunt cele mai frecvente reacții adverse ale donepezilului, ceea ce duce la întreruperea tratamentului. Într-unul dintre studiile citate, pacienții care au luat 10 mg zilnic (după o săptămână de administrare a 5 mg zilnic) au fost mai predispuși să întrerupă tratamentul decât cei care au luat 5 mg zilnic. În faza deschisă a studiului, când doza a fost crescută la 10 mg zilnic după 6 săptămâni, aceste reacții adverse au fost mai puțin frecvente decât în cazul creșterii mai rapide a dozei; incidența lor a fost aceeași ca la pacienții care au luat 5 mg zilnic.

Interacțiuni medicamentoase

Studiile in vitro arată că o parte semnificativă din medicamentul administrat se leagă de proteinele plasmatice și poate înlocui alte medicamente (furosemidă, warfarină, digoxină) de legarea lor de proteine. Cu toate acestea, rămâne neclar dacă acest fenomen are o semnificație clinică. Această întrebare este foarte importantă, deoarece mulți pacienți cu boala Alzheimer iau mai multe medicamente simultan. Deși producătorul raportează că legarea donepezilului de albumină nu este afectată de furosemidă, warfarină sau digoxină, rămâne neclar cum se modifică efectul donepezilului la pacienții cu deficit nutrițional sau cașexie. De asemenea, producătorul raportează că donepezilul nu are un efect farmacocinetic semnificativ asupra acțiunii warfarinei, teofilinei, cimetidinei, digoxinei, deși nu sunt furnizate date care să confirme acest lucru. Din cauza blocării butilcolinesterazei, efectul succinilcolinei poate fi amplificat. Medicamentele care inhibă CYP2D6 sau CYP3A4 pot inhiba metabolismul donepezilului, rezultând creșterea nivelurilor serice ale ambelor substanțe. În schimb, inductorii CYP2D6 sau CYP3A4 pot crește eliminarea donepezilului.

Dozaj și administrare

Donepezilul este disponibil sub formă de comprimate care conțin 5 mg și 10 mg clorhidrat de donepezil. Se recomandă inițierea tratamentului cu o doză de 5 mg o dată pe zi. Pentru a minimiza reacțiile adverse care apar în timpul concentrațiilor maxime de medicament, medicamentul se administrează de obicei seara, concentrațiile plasmatice maxime atingându-se în timpul somnului. Rezultatele studiilor clinice nu permit darea unui răspuns definitiv cu privire la recomandarea creșterii dozei de donepezil de la 5 la 10 mg pe zi. Deși nu s-au constatat diferențe semnificative statistic în ceea ce privește eficacitatea acestor două doze, s-a observat o tendință către o eficacitate mai mare a dozei de 10 mg/zi comparativ cu doza de 5 mg/zi. Pacientul și medicul trebuie să decidă împreună dacă este oportună creșterea dozei la 10 mg/zi. Timpul de înjumătățire este de 70 de ore, dar acest indicator a fost determinat la tineri, iar studii similare nu au fost efectuate la vârstnici. Deoarece modificările farmacocinetice și farmacodinamice la pacienții vârstnici pot duce la o creștere a perioadei de înjumătățire a medicamentului, este de preferat să se utilizeze o doză de 5 mg/zi la pacienții din această categorie de vârstă. Experiența arată că o creștere a dozei de la 5 mg la 10 mg pe zi trebuie efectuată cel mai devreme la 4-6 săptămâni, monitorizând cu atenție efectele terapeutice și posibilele efecte secundare.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Galantamină

Un inhibitor competitiv reversibil al acetilcolinesterazei care nu afectează butirilcolinesteraza. În plus, datorită efectului alosteric, este capabil să crească sensibilitatea receptorilor colinergici nicotinici. Studiile multicentrice efectuate în Statele Unite și Europa au arătat că medicamentul în doze de 16 mg/zi și 24 mg/zi îmbunătățește scorurile ADAS, reflectând starea de vorbire, memorie și funcțiile motorii. Reacțiile adverse au fost observate la 13% dintre pacienții care au luat 16 mg/zi și la 17% dintre pacienții care au luat 24 mg/zi. În prezent, utilizarea medicamentului în boala Alzheimer este aprobată de FDA.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]

Rivastigmină

Un inhibitor de carbamat-colinesterază „pseudo-ireversibil” cu acțiune selectivă la nivelul hipocampului și cortexului cerebral. Într-un studiu controlat cu placebo, dublu-orb, cu durata de 26 de săptămâni, medicamentul a fost mai eficient decât placebo, exercitând un efect benefic asupra memoriei și a altor funcții cognitive, precum și asupra activităților zilnice ale pacientului. Dozele mai mari (6-12 mg/zi) au avut un efect mai semnificativ decât dozele mai mici (1-4 mg). Acestea din urmă nu au diferit ca eficacitate față de placebo într-un studiu. Tratamentul se începe de obicei cu o doză de 1,5 mg de două ori pe zi, apoi, ținând cont de efect, poate fi crescut succesiv la 3 mg de două ori pe zi, 4,5 mg de două ori pe zi, 6 mg de două ori pe zi. Intervalul dintre creșterile dozei trebuie să fie de cel puțin 2-4 săptămâni. Reacțiile adverse (inclusiv pierderea în greutate) apar la aproximativ jumătate dintre pacienții care iau doze mari de medicament și, în 25% din cazuri, necesită întreruperea acestuia.

Memantina este un derivat de amantadină, un antagonist necompetitiv al receptorilor NMDA cu afinitate scăzută și un modulator al transmiterii glutamatergice. Studiile dublu-orb, controlate cu placebo, au arătat că la pacienții cu boala Alzheimer și demență moderată până la severă, tratamentul cu memantină încetinește progresia deficienței cognitive, crește motivația, activitatea motorie și independența în viața de zi cu zi și reduce povara asupra îngrijitorilor. Doza inițială de memantină este de 5 mg/zi, care este crescută la 10 mg/zi după o săptămână și la 20 mg/zi după 2-3 săptămâni dacă efectul este insuficient. Ulterior, doza poate fi crescută la 30 mg/zi, dacă este necesar.

Abordări farmacologice experimentale pentru tratarea bolii Alzheimer

[ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Inhibitori de colinesterază

Fizostigmina este un inhibitor de colinesterază reversibil, cu acțiune scurtă, care necesită doze frecvente. Utilizarea sa este limitată de efectele colinergice periferice frecvente, cum ar fi greața și vărsăturile. A fost dezvoltată o formulă orală de fizostigmină cu acțiune îndelungată, care s-a dovedit a fi eficientă în studiile clinice de fază III, dar nu mai este utilizată din cauza efectelor secundare frecvente.

Eptastigmina este o formă de fizostigmină (heptilfizostigmină) cu acțiune prelungită care a demonstrat un anumit beneficiu în boala Alzheimer, deși curba doză-răspuns a fost în formă de U inversat. Din cauza efectelor secundare gastrointestinale frecvente și a unui caz raportat de agranulocitoză, medicamentul nu este recomandat pentru utilizare în boala Alzheimer.

Metrifonatul este un inhibitor ireversibil al acetilcolinesterazei, cu o structură chimică similară gazelor toxice. Metrifonatul blochează acetilcolinesteraza într-o măsură mult mai mare decât butilcolinesteraza. În prezent, este utilizat pentru tratarea schistosomiazei. In vivo, medicamentul este transformat în diclorvos, un inhibitor organic al colinesterazei cu acțiune îndelungată. Studiile pe animale și studiile clinice timpurii au arătat rezultate promițătoare, dar din cauza toxicității, medicamentul nu este aprobat în prezent pentru utilizare în boala Alzheimer.

[ 27 ], [ 28 ]

Agoniști ai receptorilor muscarinici

Până în prezent, au fost identificate cinci tipuri de receptori muscarinici (M1-M5) implicați în controlul funcțiilor cognitive și posturale. Acești receptori sunt cuplați cu proteine G și se găsesc în creier și în sistemul nervos autonom. Receptorii M1 sunt cei mai frecvenți în zonele creierului responsabile de memorie și învățare și nu sunt afectați de progresia bolii Alzheimer. Receptorii M4 prezintă un interes deosebit deoarece densitatea lor în cortexul cerebral crește în boala Alzheimer. Atunci când sunt administrați sistemic, agoniștii receptorilor muscarinici nu sunt capabili să imite stimularea normală a pulsului receptorilor, acesta fiind probabil motivul sensibilității lor scăzute (desensibilizare). Cu toate acestea, conform unor date, stimularea tonică a receptorilor poate fi importantă în procesele de atenție și menținere a stării de veghe. Studiile clinice ale agoniștilor receptorilor muscarinici au arătat că aceștia pot avea un efect pozitiv. Este posibil ca aceste medicamente să fie mai utile în stadiul avansat al bolii, când numărul de neuroni colinergici presinaptici este redus semnificativ, sau în combinație cu inhibitori de colinesterază.

Milamelin. Un agonist parțial nespecific al receptorilor muscarinici care îmbunătățește funcțiile cognitive într-un model de laborator. Medicamentul este bine tolerat atât de persoanele sănătoase, cât și de pacienții cu boala Alzheimer. Deși doza de milamelin necesară pentru stimularea sistemelor colinergice centrale este mai mică decât doza care asigură activarea sistemului colinergic periferic, la utilizarea medicamentului sunt posibile reacții adverse precum greață, vărsături și crampe abdominale dureroase. În prezent, este în desfășurare un studiu multicentric privind milamelinul în boala Alzheimer.

Xanomelină. Agonist parțial al receptorilor M1 și M4. Studiile au arătat o tolerabilitate în general satisfăcătoare a medicamentului, dar în unele cazuri medicamentul a trebuit întrerupt din cauza efectelor secundare din tractul gastrointestinal și a hipotensiunii arteriale. Un studiu clinic de fază III a arătat un anumit efect pozitiv al xanomelinei asupra simptomelor „non-cognitive”. De asemenea, a fost studiată o formă transdermică a medicamentului.

Nicotină

Receptorii nicotinici ai acetilcolinei joacă, de asemenea, un rol important în funcțiile cognitive. Prin legarea la receptorii presinaptici, nicotina facilitează eliberarea acetilcolinei și a altor neurotransmițători implicați în învățare și memorie. Pe baza acestui fapt, se poate presupune că agoniștii receptorilor nicotinici pot fi eficienți în boala Alzheimer.

Studiile patomorfologice și neuroimagistica funcțională au relevat o scădere a numărului de receptori nicotinici la pacienții cu boala Alzheimer. Atunci când nicotina este prescrisă pacienților cu boala Alzheimer, numărul erorilor de intruziune scade. În cazul tratamentului cu nicotină, se observă efectul său secundar asupra stării afective. Nicotina poate fi administrată transdermic sau intravenos. Se poate presupune că, pe măsură ce boala progresează, eficacitatea nicotinei va scădea - în paralel cu scăderea numărului și a sensibilității receptorilor nicotinici.

Mecanismele morții neuronale. Perspectivele pentru tratarea bolii Alzheimer sunt asociate cu dezvoltarea de medicamente care pot influența mecanismele de deteriorare și moarte a neuronilor.

Alți agenți care afectează transmiterea glutamatului

Așa cum am menționat, creșterea transmiterii glutamatergice poate promova apoptoza și moartea celulară. Din acest motiv, aniracetamul și ampakinele pot fi utile în boala Alzheimer.

Aniracetamul este un derivat de pirolidină care afectează receptorii metabotropi și sensibili la glutamat AMPA. Modularea pozitivă a acestor receptori poate facilita transmiterea colinergică. La animalele de laborator și la oamenii cu deficiențe cognitive induse experimental, aniracetamul a îmbunătățit performanța la teste. Capacitatea aniracetamolului de a influența pozitiv funcțiile cognitive a fost demonstrată și în unele studii clinice, dar aceste rezultate nu au fost confirmate de alți autori. În timpul administrării medicamentului s-au observat confuzie, oboseală, anxietate, neliniște, insomnie și alte reacții adverse, dar acestea nu au necesitat întreruperea administrării. Medicamentul nu a avut un efect semnificativ asupra funcției hepatice.

Ampakine. Scăderea numărului de receptori AMPA de glutamat din creierul pacienților cu boala Alzheimer poate duce la perturbarea homeostaziei calciului și la leziuni neuronale. Ampakinele pot crește activitatea receptorilor AMPA și pot facilita procesele de învățare și memorie prin creșterea potențării pe termen lung. Studiile clinice de fază II, controlate cu placebo, efectuate la bărbați adulți sănătoși, au relevat capacitatea medicamentelor de a îmbunătăți reamintirea imediată. În prezent, se studiază siguranța și eficacitatea ampakinei CX-516.

Agenți de reducere a stresului oxidativ

Oxidarea radicalilor liberi poate fi cauza leziunilor neuronale în boala Alzheimer și alte boli neurodegenerative. Mai mult, radicalii liberi pot media efectul toxic al beta-amiloidului în boala Alzheimer (Pike, Cotman, 1996). În consecință, medicamentele antioxidante pot fi eficiente în boala Alzheimer.

Vitamina E și selegilina. Vitamina E și selegilina au efecte antioxidante. Un studiu de doi ani, dublu-orb, controlat cu placebo, a arătat că la pacienții cu boală Alzheimer moderată până la severă (conform Scalei de Evaluare a Demenței Clinice), vitamina E (2000 UI/zi) și selegilina (10 mg/zi), singure și în combinație, au întârziat unele dintre evenimentele care au servit drept repere pentru evaluarea eficacității: deces, internare într-un azil de bătrâni și pierderea funcțiilor de autoîngrijire. Cu toate acestea, nu s-a observat nicio creștere a efectului în cazul asocierii selegilinei cu vitamina E. Nici medicamentul, nici combinația nu au îmbunătățit funcția cognitivă în comparație cu valorile inițiale sau cu placebo.

Idebenonă. Idebenona este similară din punct de vedere chimic cu ubichinona, un produs intermediar al fosforilării oxidative. Într-un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, idebenona în doze de până la 360 mg/zi a avut un efect pozitiv la pacienții cu boala Alzheimer. Pacienții care au luat idebenonă au prezentat scoruri ADAS mai favorabile (inclusiv subscala cognitivă ADAS-Cog) și un scor Clinical Global Impression mai mare după 6 și 12 luni de tratament decât pacienții care au luat placebo. Studiile clinice de fază III pentru idebenonă sunt în curs de desfășurare în Statele Unite.

Extractele din planta Ginkgo biloba, care posedă posibil activitate antioxidantă și anticolesterolază, au fost testate pe scară largă în boala Alzheimer. Mai multe studii au arătat că acestea pot avea un efect pozitiv moderat asupra unor funcții cognitive, dar au un efect relativ mic asupra stării generale. Sunt necesare studii suplimentare privind eficacitatea acestor medicamente. Blocante ale canalelor de calciu. Deoarece perturbarea homeostaziei calciului poate fi unul dintre mecanismele de deteriorare și moarte a neuronilor, au fost efectuate studii clinice cu blocante ale canalelor de calciu (antagoniști ai calciului) în boala Alzheimer.

Nimodipină. S-a raportat că nimodipina îmbunătățește învățarea și memoria la oameni și animale de laborator, deși aceste rezultate nu au fost confirmate de alți autori. Este posibil ca neuronii să fie selectiv sensibili la o anumită doză de nimodipină, în funcție de nivelul optim de calciu din celule. Astfel, într-un studiu efectuat pe pacienți cu boala Alzheimer, performanța memoriei (dar nu și alte funcții cognitive) s-a îmbunătățit la administrarea de nimodipină într-o doză relativ mică (90 mg/zi), în timp ce la o doză mai mare (180 mg/zi) efectul medicamentului nu a fost diferit de efectul placebo.

Factorul de creștere nervoasă

Factorul de creștere nervoasă (NGF) este o substanță necesară pentru supraviețuirea, regenerarea și funcționarea neuronilor colinergici. NGF este transportat de neuroni în direcție retrogradă și se leagă de receptorii din regiunea bazală anterioară a creierului, hipocamp și cortexul cerebral. Aceasta duce la o creștere a sintezei acetilcolinei datorită producției crescute de acetilcolin transferază, o enzimă care asigură sinteza acestui neurotransmițător. Proprietățile neuroprotectoare ale NGF au fost relevate la primate într-un experiment cu leziuni neuronale. Într-unul dintre studiile clinice, s-a observat o creștere a fluxului sanguin cerebral, o îmbunătățire a memoriei verbale și o creștere a densității receptorilor nicotinici la 3 pacienți care au primit NGF intraventricular. Se pare că NGF reglează starea receptorilor nicotinici și este capabil să îmbunătățească metabolismul glucozei în creier. Cu toate acestea, deoarece nu este capabil să pătrundă prin bariera hematoencefalică, utilizarea sa clinică este limitată. Utilizarea substanțelor care pot pătrunde prin bariera hematoencefalică și pot potența acțiunea NGF endogen poate fi eficientă în boala Alzheimer și alte boli neurodegenerative.

Estrogeni

Estrogenii pot preveni depunerea de amiloid în creier și pot promova supraviețuirea și creșterea neuronilor colinergici. Un studiu de mici dimensiuni, controlat cu placebo, a arătat că administrarea de 17-P-estradiol timp de 5 săptămâni a îmbunătățit atenția și memoria verbală. Datele epidemiologice confirmă indirect că estrogenii pot întârzia apariția bolii Alzheimer. Într-un studiu prospectiv efectuat pe un grup mare de femei, dintre care 12,5% au luat estrogeni ca terapie de substituție după menopauză, s-a observat că femeile care au luat estrogeni au dezvoltat boala Alzheimer la o vârstă mai înaintată decât femeile care nu au luat hormoni. Riscul relativ de a dezvolta boala Alzheimer la femeile care nu au luat estrogeni după menopauză a fost de trei ori mai mare decât la femeile care au luat estrogeni ca terapie de substituție, chiar și după luarea în considerare a etniei, educației și genotipului ALOE. O confirmare suplimentară a efectului pozitiv al estrogenilor a fost obținută într-un studiu efectuat pe femei pensionare: s-a observat că femeile care au luat estrogeni au avut un risc mai mic de a dezvolta boala Alzheimer decât cele care nu au primit terapie de substituție hormonală. Rezultatul pozitiv a depins de durata utilizării și de doza de estrogen. La femeile cu boala Alzheimer, în timpul administrării de estrogeni, s-a observat, conform datelor SPECT, o scădere a severității activității cu unde lente în EEG și o creștere a fluxului sanguin cerebral în cortexul motor și cortexul frontal bazal. La femeile cu boala Alzheimer, scorurile Mini-Mental State Examination (MMSE) au crescut la 3 și 6 săptămâni după începerea tratamentului cu estrogeni. Cu toate acestea, două studii recente, dublu-orb, controlate cu placebo, nu au reușit să confirme faptul că estrogenul încetinește progresia bolii Alzheimer.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Tratament combinat

Întrucât patogeneza bolii Alzheimer este aparent multifactorială, pare logic să se utilizeze o combinație de mai multe medicamente pentru tratamentul acesteia. Este posibil ca în viitor să se utilizeze o abordare combinată (multimodală) pentru tratarea bolii Alzheimer, similară cu cea utilizată în prezent în tratamentul hipertensiunii arteriale, bolilor de inimă, cancerului și SIDA. O analiză retrospectivă a rezultatelor unui studiu clinic cu tacrină, cu durata de 30 de săptămâni, a arătat că s-a observat o îmbunătățire mai semnificativă a indicatorilor funcționali și cognitivi la femeile care au luat simultan estrogeni. Există dovezi ale unui efect pozitiv al unei combinații de inhibitori de colinesterază și medicamentul glutamatergic memantină. Cu toate acestea, doar un studiu prospectiv al combinațiilor de inhibitori de colinesterază cu estrogeni, memantină sau alte medicamente ne va permite să stabilim eficacitatea acestora și să le recomandăm ca terapie standard. O combinație de două sau mai multe medicamente nu duce întotdeauna la un efect crescut. De exemplu, un studiu clinic cu vitamina E și selegilină a arătat că fiecare medicament a fost superior placebo la o serie de măsuri „noncognitive”, dar nu s-a observat niciun beneficiu suplimentar atunci când medicamentele au fost combinate. Terapia combinată pentru boala Alzheimer implică nu doar combinarea mai multor medicamente, ci și combinarea terapiei medicamentoase cu intervenții psihosociale pentru a corecta tulburările cognitive și comportamentale care apar în boala Alzheimer.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]