Demența în boala Alzheimer - Ce se întâmplă?

Modificările macroscopice în boala Alzheimer includ atrofie cerebrală difuză cu scăderea volumului circumvoluțiilor și lărgirea șanțurilor cerebrale. Examinarea patohistologică a pacienților cu boala Alzheimer relevă plăci senile, încurcături neurofibrilare și o scădere a numărului de neuroni. Modificări similare sunt posibile în cazul îmbătrânirii cerebrale normale, dar boala Alzheimer se caracterizează prin exprimarea și localizarea lor cantitativă, care au semnificație diagnostică.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Sisteme colinergice

În boala Alzheimer, funcționarea sistemelor colinergice din creier este perturbată. S-a constatat o corelație negativă între activitatea postmortem a acetilcolin transferazei (o enzimă responsabilă de sinteza acetilcolinei) și severitatea demenței, determinată folosind scale speciale cu puțin timp înainte de deces. Moartea selectivă a neuronilor colinergici a fost observată în boala Alzheimer. Un efect negativ al medicamentelor anticolinergice asupra performanței testelor de memorie a fost constatat atât la animalele de laborator, cât și la oameni. În același timp, administrarea de medicamente care sporesc activitatea colinergică a dus la îmbunătățirea performanței testelor la animalele de laborator și la oamenii cu modificări structurale la nivelul creierului sau expuși la medicamente anticolinergice. Rolul activității slăbite a sistemului colinergic în patogeneza bolii Alzheimer este confirmat și de rezultatele pozitive ale studiilor clinice privind inhibitorii de colinesterază, o enzimă ce asigură degradarea metabolică a acetilcolinei.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Sisteme adrenergice

Modificările neurochimice din boala Alzheimer sunt complexe. Modificările activității colinergice pot fi potențate de disfuncția altor sisteme neurotransmițătoare. Clonidina, fiind un agonist al receptorilor alfa2-adrenergici presinaptici, poate perturba funcția cortexului frontal. Antagoniștii receptorilor alfa2-adrenergici (de exemplu, idazoxan) cresc eliberarea de norepinefrină prin blocarea receptorilor presinaptici. Studiile pe animale au arătat că inhibitorii de colinesterază sporesc capacitatea de învățare, iar blocarea receptorilor alfa2-adrenergici presinaptici poate potența acest efect. Astfel, s-a observat o creștere a capacității de învățare la animalele de laborator cărora li s-a administrat o doză subprag de inhibitori de acetilcolinesterază în combinație cu antagoniști ai receptorilor alfa2-adrenergici. Studiile clinice ale acestei combinații de medicamente sunt în curs de desfășurare.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Mecanismele morții neuronale

Aminoacizi excitatori

Aminoacizii excitatori (AAA) pot juca un rol important în patogeneza bolii Alzheimer. S-a stabilit că apoptoza (moartea celulară programată) poate rezulta din creșterea activității sistemelor glutamatergice ale creierului. Concentrații mari de glutamat și aspartat sunt detectate în hipocamp, proiecțiile cortico-corticale și cortico-striatale. Activarea receptorilor de glutamat duce la o potențare pe termen lung, care poate sta la baza formării urmelor de memorie. Hiperstimularea acestor receptori poate provoca un efect neurotoxic. Au fost identificate trei tipuri de receptori AAA ionotropi: NMDA, AMPA și icainat. Receptorii NMDA, care joacă un rol important în procesele de memorie și învățare, pot fi stimulați de glutamat și aspartat, în timp ce NMDA în sine este un analog chimic al acidului glutamic. Efectul stimulării receptorului NMDA de către glutamat este modulat alosteric de situsurile receptorilor care interacționează cu poliamina și glicina. Canalul de calciu asociat cu receptorul NMDA este blocat de ionii de magneziu într-o manieră dependentă de voltaj. Antagoniștii receptorilor NMDA, care acționează numai după activarea receptorului, au, de asemenea, un situs de legare în cadrul canalului ionic. Proprietățile neuroprotectoare atât ale antagoniștilor receptorilor NMDA, cât și ale celor AMPA au fost demonstrate la animale de laborator.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Stresul oxidativ

Oxidarea cu formare de radicali liberi poate fi responsabilă, cel puțin parțial, pentru deteriorarea neuronală în boala Alzheimer și alte boli neurodegenerative. Se sugerează că efectul toxic al B-amiloidului în boala Alzheimer este mediat de radicalii liberi. Captatorii de radicali liberi și alte medicamente care inhibă deteriorarea oxidativă a neuronilor (de exemplu, imunosupresoarele care inhibă transcripția factorilor implicați în procesul neurodegenerativ) ar putea juca un rol în tratamentul bolii Alzheimer în viitor.

Calciu

Calciul este un mesager chimic care joacă un rol vital în funcția neuronală. Mai mult, leziunile neuronale pot fi cauzate de perturbarea homeostaziei calciului. În studiile efectuate atât pe animale de laborator, cât și pe oameni, s-a demonstrat că nimodipina (dar nu și alți blocanți ai canalelor de calciu) îmbunătățește memoria și învățarea.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Inflamaţie

Implicarea mecanismelor inflamatorii în patogeneza bolii Alzheimer este evidențiată de date epidemiologice, detectarea factorilor inflamatori în zonele de neurodegenerare, precum și de date obținute in vitro și pe animale de laborator. Astfel, s-a stabilit că boala Alzheimer este mai puțin frecventă la pacienții care iau medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) de lungă durată, precum și la cei tratați pentru artrită reumatoidă. Un studiu prospectiv realizat în Baltimore (SUA) a relevat un risc mai mic de a dezvolta boala Alzheimer la persoanele care iau AINS mai mult de 2 ani comparativ cu un grup de control de aceeași vârstă, iar cu cât au luat AINS mai mult timp, cu atât riscul bolii este mai mic. În plus, la perechile de gemeni discordanți cu risc de boală Alzheimer, utilizarea AINS a redus riscul de a dezvolta boala și a întârziat momentul manifestării acesteia.

Printre markerii procesului inflamator din zonele neurodegenerării din boala Alzheimer, se detectează interleukinele IL-1 și IL-6, microglia activată, Clq (o componentă timpurie a cascadei complementului) și reactanți de fază acută. Studiile efectuate pe culturi de țesuturi in vitro și pe animale de laborator confirmă conceptul că factorii inflamatori pot participa la patogeneza bolii Alzheimer. De exemplu, într-un model transgenic de șoarece, s-a demonstrat că o producție crescută de IL-6 este asociată cu dezvoltarea neurodegenerării, iar toxicitatea β-amiloidului este amplificată de Clq, care interacționează cu acesta și promovează agregarea sa. În diverse culturi celulare, IL-2 crește producția de proteină precursoare a amiloidului și amplifică efectul toxic al β-amiloidului 1-42.

Metabolismul proteinelor amiloide

Conform ipotezei cascadei amiloide propusă de Selkoe, formarea amiloidului este etapa inițială în patogeneza bolii Alzheimer. Plăcile neuritice care conțin amiloid sunt prezente în boala Alzheimer în acele zone ale creierului implicate în procesele de memorie, iar densitatea acestor plăci este proporțională cu severitatea deficienței cognitive. Mai mult, mutațiile genetice care stau la baza bolii Alzheimer sunt asociate cu o producție și depunere crescută de amiloid. În plus, pacienții cu sindrom Down care dezvoltă boala Alzheimer până la vârsta de 50 de ani au depozite de amiloid în creier la o vârstă fragedă - cu mult înainte de dezvoltarea altor modificări patomorfologice caracteristice bolii Alzheimer. In vitro, beta-amiloidul deteriorează neuronii, activează microglia și procesele inflamatorii, iar blocarea formării β-amiloidului previne efectul toxic. Șoarecii transgenici cărora li s-a administrat o genă umană mutantă pentru proteina precursoare a amiloidului dezvoltă multe dintre caracteristicile patologice ale bolii Alzheimer. Dintr-o perspectivă farmacologică, etapa inițială a cascadei amiloide este o țintă potențială pentru intervenția terapeutică în boala Alzheimer.

Metabolismul proteinelor tau

Înghesuirile neurofibrilare sunt un alt marker histopatologic caracteristic al bolii Alzheimer, dar se găsesc și într-o serie de alte boli neurodegenerative. Înghesuirile constau din filamente pereche formate ca urmare a agregării patologice a proteinei tau. Se găsesc predominant în axoni. Fosforilarea patologică a proteinei tau poate perturba stabilitatea sistemului microtubulilor și poate participa la formarea înghesuirilor. Proteina tau fosforilată este detectată în hipocampus, cortexul parietal și frontal, adică în zonele afectate de boala Alzheimer. Medicamentele care afectează metabolismul proteinei tau pot proteja neuronii de distrugerea asociată cu formarea înghesuirilor.

Genetică și Biologie Moleculară

Unele cazuri de boală Alzheimer sunt asociate cu mutații în genele care codifică presenilina-1, presenilina-2 și proteina precursoare a amiloidului. Alte genotipuri, cum ar fi APOE-e4, sunt asociate cu un risc crescut de a dezvolta boala Alzheimer. Există trei alele ale genei apolipoproteinei E (APOE), situate pe cromozomul 19: APOE-e2, APOE-e3 și APOE-e4. Alela APOE-e4 se găsește cu o frecvență crescută la persoanele în vârstă internate în aziluri de bătrâni. În unele studii, prezența alelei APOE-e4 în rândul pacienților cu boală Alzheimer cu debut tardiv a fost asociată cu un risc crescut de a dezvolta boala, o vârstă mai fragedă la deces și o evoluție mai severă a bolii, dar aceste date nu au fost confirmate de alți cercetători.