Deficiență alfa1-antitripsină

Deficitul de antitripsina alfa1 - deficit congenital antiproteaznogo predominant pulmonare alfa1-antitripsină, ceea ce duce la distrugerea țesuturilor proteazei crescută și emfizem la adulți. Acumularea în ficat a antitripsinei alfa-1 patologice poate provoca afecțiuni hepatice atât la copii, cât și la adulți. Nivelul antitripsinei serice mai mic de 11 mmol / l (80 mg / dl) confirmă diagnosticul. Tratamentul deficit de alfa1-antitripsina presupune renunțarea la fumat, bronhodilatatoare, tratamentul precoce al infecției și, în unele cazuri, terapia de substituție alfa1 antitripsină. Boala hepatică severă poate necesita transplant.

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologia de deficiență a alfa1-antitripsinei

Peste 95% dintre persoanele cu deficit sever de deficit de alfa1-antitripsina si emfizem sunt homozigote pentru alela Z (PI * ZZ) și alfa1-antitripsină au un nivel de aproximativ 30-40 mg / dl (6,5 mmol / l). Prevalența în populația generală este de 1 pentru 1500-5000. Cele mai afectate sunt caucazieni din Europa de Nord; alela Z este rară la nativii din Asia și la reprezentanții rasei Negroid. Deși emfizemul apare adesea la pacienții cu PI * ZZ, mulți homozigoți non-fumători nu dezvoltă emfizem; cei care dezvoltă emfizem au, de obicei, o istorie familială a BPOC. Fumătorii PI * ZZ au o speranță de viață mai mică decât non-PI * ZZ, și ei, și altele, speranța de viață este mai mică decât non și fumători PI * MM. Non-fumatul PI * MM heterozygote poate avea un risc crescut de a dezvolta o scădere mai rapidă a FEV în decursul timpului decât indivizii normali.

Alte fenotipuri rare includ PI * SZ și 2 tipuri cu alele neexprimate, PI * Z-null și Pl * null-null. Fenotipul nul duce la nivele serice nedetectabile de alfa1-antitripsină. Nivelurile serologice normale de alfa1-antitripsină cu funcție scăzută pot fi detectate cu mutații rare.

[6], [7], [8], [9], [10]

Ce cauzează o deficiență de alfa1-antitripsină?

Alpha-1 antitripsina este un inhibitor al elastazei neutrofile (antiproteaza), a cărui funcție principală este de a proteja plămânii de distrugerea tisulară mediată de protează. Majoritatea antitripsinei alfa1 este sintetizată de celulele hepatice și monocite și trece pasiv prin fluxul sanguin în plămâni; o parte este produsă în al doilea rând de macrofage alveolare și de epiteliocite. Structura proteinei (și, prin urmare, funcționalitatea) și cantitatea de alfa1-antitripsină circulantă este determinată de expresia codominantă a alelelor parentale; mai mult de 90 alele diferite au fost identificate și descrise de fenotipul unui inhibitor de protează (PI *).

Moștenirea unor variante de alele cauzează modificări în structura moleculei alpha1-antitripsin, ceea ce duce la polimerizarea și retenția sa în hepatocite. Acumularea hepatică a moleculelor aberante de alfa 1-antitripsină produce icterul colestatic al nou-născuților la 10-20% dintre pacienți; în altele, proteina patologică este probabil să fie distrusă, deși mecanismul exact de apărare nu este complet clar. Aproximativ 20% din cazurile de leziuni hepatice la nou-născuți duc la apariția cirozei în copilărie. Aproximativ 10% dintre pacienții care nu au avut boală hepatică ca un copil dezvoltă ciroză hepatică la vârsta adultă. Implicarea ficatului crește riscul de cancer la ficat.

În deficiența pulmonar alpha1-antitripsina crește activitatea elastazei neutrofile, aceasta contribuie la distrugerea țesutului pulmonar care duce la emfizem (in special la fumatori, deoarece fumul de țigară crește, de asemenea, activitatea proteazei). Deficitul de alfa1-antitripsină este considerat a fi responsabil pentru 1-2% din toate cazurile de BPOC.

Alte boli asociate cu variante posibile de alfa1-antitripsină includ celulita, pune viața în pericol sângerare (datorită mutațiilor care redirecționează efectul inhibitor al antitripsina alfa1 a elastazei neutrofile în factorul de coagulare), anevrism, colita ulcerativă, glomerulonefrită.

Simptomele deficienței alfa-antitripsinei

Sugarii cu leziuni hepatice au icter colestatic și hepatomegalie în prima săptămână de viață; icterul este de obicei rezolvat până la vârsta de două sau patru luni. Ciroza hepatică se poate dezvolta în copilărie sau la maturitate.

Deficiența alpha1-antitripsinei determină, de obicei, emfizemul precoce; simptomele deficienței alfa 1-antitripsinei sunt aceleași ca în cazul BPOC. Implicarea în procesul de plămâni are loc mai devreme la fumători decât la nefumători, dar în ambele cazuri se produce foarte rar înainte de vârsta de 25 de ani. Severitatea afectării plămânilor variază foarte mult; funcția pulmonară este bine conservată în unele PI * fumători ZZ și pot fi degradate grav într-un non PI * ZZ. Oamenii PI * ZZ, identificate în studiile de populație (de exemplu, fara simptome sau boli pulmonare), au functiei pulmonare mai bine, indiferent dacă acestea fum sau nu, în comparație cu identificarea pacientului (care au fost identificate datorită prezenței bolii pulmonare). Oamenii din grupuri nu sunt identificate cu un deficit de antitripsina grele, care nu au fumat, au o durata normală de viață și doar o ușoară deteriorare a funcției pulmonare. Obstrucția căilor aeriene este mai frecventa la barbati si persoanele cu astm, infecții recurente ale tractului respirator, expunerea la praf la locul de muncă și istoricul familial de boli pulmonare. Cea mai frecventă cauză a decesului în deficitul de alfa1-antitripsină este emfizemul, urmat de ciroză, adesea cu cancer la ficat.

Paniculita - boală inflamatorie a țesuturilor moi subcutanate - prezentate ca indurirovannye, pete blânde, decolorate sau noduli, de obicei, în peretele abdominal inferior, fese si coapse.

[11], [12], [13]

Diagnosticarea deficienței alpha1-antitripsinei

Deficitul de alfa1-antitripsină este suspectat la fumătorii care dezvoltă emfizem până la 45 de ani; la nefumatori fără riscuri profesionale, care dezvoltă emfizem la orice vârstă; la pacienții cu emfizem în principal în lobii inferiori (în funcție de radiografia toracică); la pacienții cu antecedente familiale de emfizem sau ciroză inexplicabilă; la pacienții cu paniculită; la nou-născuți cu icter sau enzime hepatice crescute și la orice pacient cu boală hepatică inexplicabilă. Diagnosticul este confirmat de nivelul seric al alfa1-antitripsinei (<80 mg / dl sau <11 pmol / l).

[14], [15], [16], [17], [18]

Tratamentul deficienței alpha1-antitripsinei

Tratamentul formei bolii pulmonare este realizată purificat alfa uman 1-antitripsină (60 mg / kg intravenos în decurs de 45-60 minute, administrată o dată pe săptămână, sau 250 mg / kg pentru mai mult de 4-6 ore, administrată 1 dată pe lună) care poate menține nivelurile serice ale antitripsinei peste nivelul de protecție țintă de 80 mg / dl (35% din normă). Deoarece emfizemul conduce la modificări structurale permanente, terapia nu poate îmbunătăți structura sau funcția pulmonară deteriorată, dar este efectuată pentru a opri progresia. Alfa1-antitripsina tratament deficiență este extrem de costisitoare și, prin urmare, este proiectat pentru pacienții care nu au fumat cu modificări patologice ușoare sau moderate ale funcției pulmonare și a nivelului syvorotachnym de alfa 1 antitripsina <80 mg / dl (<11 pmol / L). Tratamentul unei deficiențe de α1-antitripsină nu este prescris pentru pacienții cu afecțiuni severe sau cu un fenotip normal sau heterozygos.

Încetarea fumatului, folosirea bronhodilatatoarelor și tratamentul precoce al infecțiilor respiratorii sunt deosebit de importante pentru pacienții cu deficit de alfa 1-antitripsină cu emfizem. Preparatele experimentale, cum ar fi acidul fenilbutiric, care pot schimba complet metabolismul proteinelor patologice antitripsinice în hepatocite, stimulând astfel eliberarea proteinelor, se află în faza de cercetare. Pentru persoanele cu deficiență severă sub vârsta de 60 de ani, este necesar să se ia în considerare o variantă a transplantului pulmonar. Reducerea volumului pulmonar pentru tratamentul emfizemului cu deficit de antitripsină este controversată. Terapia genetică se află în faza de cercetare.

Tratamentul bolii hepatice este eficient. Terapia cu enzime de substituție este ineficientă, deoarece deficitul de alfa1-antitripsină este cauzat mai degrabă de metabolismul patologic decât de deficitul de enzime. Pacienții cu insuficiență hepatică pot suferi transplant hepatic.

Tratamentul paniculitei nu este suficient dezvoltat. Se utilizează glucocorticoizi, antimalarice și tetracicline.

Ce prognostic este deficiența alfa1-antitripsinei?

Deficitul de alfa1-antitripsină are un prognostic diferit. Acesta este în principal asociat cu gradul de leziuni pulmonare.