Celule stem hematopoietice din măduva osoasă și transplantul de măduvă osoasă

Transplantul celular a început nu cu derivate de celule stem embrionare, ci cu transplanturi de celule de măduvă osoasă. Primele studii privind transplantul experimental de măduvă osoasă, acum aproape 50 de ani, au început cu o analiză a supraviețuirii animalelor în timpul iradierii totale, urmată de infuzia de celule hematopoietice din măduva osoasă. Clinica a studiat eficacitatea transplantului singenic de măduvă osoasă în tratamentul leucemiei acute refractare la radiochimioterapie și, pentru prima dată, a examinat la scară largă pacienții cu forme acute de leucemie care au suferit un transplant de măduvă osoasă de la donatori înrudiți cu HLA identic. Chiar și atunci, în șapte cazuri de leucemie mieloblastică acută și în șase cazuri de leucemie limfoblastică acută, ca urmare a alotransplantului de măduvă osoasă, a fost posibilă obținerea unei remisiuni complete, care a durat 4,5 ani fără utilizarea terapiei de întreținere. La șase pacienți cu leucemie mieloidă acută, supraviețuirea fără boală după un alotransplant de măduvă osoasă a depășit 10 ani.

Ulterior, analiza retrospectivă a rezultatelor alotransplantului de măduvă osoasă a fost efectuată în mod repetat. Un studiu realizat de Universitatea din California, Los Angeles, a comparat eficacitatea alotransplantului de măduvă osoasă și a tratamentului cu doze mari de citozin-arabinozidă în leucemia mieloidă acută în faza I de remisie (pacienți cu vârsta cuprinsă între 15 și 45 de ani). După alotransplantul de măduvă osoasă, s-a observat o rată de recidivă mai mică (40% față de 71%), dar nu s-au înregistrat diferențe intergrupale fiabile în ceea ce privește supraviețuirea fără recidivă și supraviețuirea generală. Ulterior s-a constatat că faza bolii la momentul transplantului de măduvă osoasă este una dintre caracteristicile critice care determină supraviețuirea post-transplant. Studiile efectuate de oamenii de știință canadieni au arătat că transplantul de măduvă osoasă în timpul fazei cronice dă rezultate mult mai bune decât în timpul perioadei de accelerare sau crizei blastice a leucemiei mieloide cronice.

Într-un studiu prospectiv randomizat realizat de J. Reiffers și colab. (1989), au fost obținute primele avantaje bazate pe dovezi ale alotransplantului de măduvă osoasă față de tratamentul hemoblastozelor folosind doar medicamente chimioterapeutice - supraviețuirea fără recidivă la treizeci de luni a fost de 4 ori mai mare după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienți. Apoi, au fost prezentate date privind remisiunea pe termen lung la 50% dintre pacienții cu leucemie mieloblastică acută ca urmare a alotransplantului de măduvă osoasă, care anterior fuseseră refractari la cel puțin 2 cicluri de chimioterapie de inducție.

În același timp, în aproape toate studiile, rezultatele alotransplantului de măduvă osoasă în timpul crizei blastice a leucemiei mieloide cronice au fost negative. La acești pacienți, supraviețuirea fără recidivă după alotransplantul de măduvă osoasă a scăzut rapid și progresiv, ajungând la 43, 18 și 11% în decurs de 100 de zile, 1 an și respectiv 3 ani, în timp ce probabilitatea de recidivă a bolii în decurs de 2 ani a ajuns la 73%. Cu toate acestea, alotransplantul de măduvă osoasă oferă pacientului, deși mică, o șansă la viață, în timp ce chiar și chimioterapia combinată este complet incapabilă să asigure supraviețuirea pe termen lung a pacienților din această categorie. Ulterior s-a demonstrat că uneori, prin efectuarea chimioterapiei pentru leucemia mieloidă cronică în faza de criză blastică de tip limfoid, este posibilă obținerea unei remisiuni pe termen scurt. Dacă se efectuează un transplant alogen de măduvă osoasă în această perioadă, probabilitatea de supraviețuire după transplant crește la 44%.

Un studiu al factorilor care afectează ratele de supraviețuire și recidivă la pacienții cu leucemie mieloidă cronică după transplantul alogen de măduvă osoasă în faza cronică a condus la concluzia că vârsta pacientului sub 30 de ani, transplantul de măduvă osoasă în decurs de 2 ani de la diagnostic și sexul pacientului și al donatorului sunt asociate cu cele mai bune rezultate. Cu astfel de caracteristici pre-transplant, supraviețuirea fără recidivă la 6-8 ani atinge 75-80%, iar probabilitatea recidivei bolii nu depășește 10-20%. Cu toate acestea, în cazul alotransplantului de măduvă osoasă în faza de accelerare, supraviețuirea post-transplant a pacienților scade brusc, ceea ce este asociat atât cu o creștere a ratei de recidivă, cât și cu o creștere a mortalității necauzate de o recidivă a hemoblastozei.

Următorul studiu prospectiv randomizat, destul de amplu, a fost realizat în 1995 de grupurile EORTC și GIMEMA. Rezultatele alotransplantului de măduvă osoasă și ale chimioterapiei de consolidare cu doze mari de citozină arabinozidă și daunorubicină au servit drept obiect al analizei comparative. Înainte de transplantul de măduvă osoasă, condiționarea mieloablativă a fost efectuată în două variante: ciclofosfamidă + iradiere totală și busulfan + ciclofosfamidă. Supraviețuirea fără recidivă la patru ani după alotransplantul de măduvă osoasă a fost de 55%, după autotransplant - 48%, după chimioterapie cu doze mari - 30%. Riscul de recidivă a bolii a fost semnificativ mai mic după alotransplantul de măduvă osoasă - atât în raport cu autotransplantul acesteia, cât și în comparație cu chimioterapia (24, 41 și, respectiv, 57%). Nu au existat diferențe semnificative între grupuri în ceea ce privește supraviețuirea generală, deoarece în toate cazurile de recidivă după chimioterapie s-a efectuat un tratament intensiv antirecidivă, iar la obținerea remisiunii II s-a efectuat autotransplantarea de celule ale măduvei osoase.

Îmbunătățirea metodelor de tratare a hemoblastozelor a continuat. A. Mitus și colab. (1995) au raportat rezultatele tratării pacienților adulți cu leucemie mieloblastică acută care au suferit inducție și consolidare a remisiunii cu doze mari de citozin-arabinozidă, iar apoi alo- sau autotransplantare de măduvă osoasă. Indiferent de tipul de transplant, supraviețuirea fără recidivă la patru ani a fost de 62%. În același timp, frecvența recidivelor a fost semnificativ mai mare la pacienții care au suferit autotransplantare de măduvă osoasă.

Posibilitățile tratamentului antirecidivă s-au extins treptat. Generalizarea rezultatelor imunoterapiei adoptive cu limfocite de la donatorul de măduvă osoasă a demonstrat eficiența sa ridicată în leucemia mieloidă cronică. Utilizarea imunoterapiei adoptive pe fondul recidivei citogenetice a dus la remisie completă la 88% dintre pacienți, iar după infuzia de limfocite de la donatorul de măduvă osoasă pe fondul recidivei hematologice, remisia completă a fost indusă la 72% dintre pacienți. Probabilitatea de supraviețuire la cinci ani în cazul terapiei adoptive a fost de 79% și, respectiv, 55%.

Într-un studiu extins al Grupului European de Transplant de Măduvă Osoasă, a fost studiată dinamica post-transplant a bolilor oncohematologice după alo- și autotransplantarea de măduvă osoasă la 1114 pacienți adulți. În general, s-a constatat o supraviețuire fără recidivă mai mare și un risc mai mic de recidivă după alotransplantarea de măduvă osoasă. Ulterior, a fost efectuată o analiză retrospectivă aprofundată a eficacității auto- și alotransplantării de celule ale măduvei osoase în hemoblastoze. În funcție de anomaliile citogenetice din celulele blastice, pacienții au fost împărțiți în grupuri cu risc scăzut, standard și ridicat de recidivă. Supraviețuirea fără recidivă la pacienții din grupurile examinate după alotransplantarea de măduvă osoasă a fost de 67, 57 și, respectiv, 29. După autotransplantarea de măduvă osoasă, efectuată la pacienții din grupurile cu risc standard și ridicat, supraviețuirea fără recidivă a fost mai mică - 48 și 21%. Pe baza datelor obținute, se consideră oportună efectuarea alotransplantării de măduvă osoasă în timpul remisiunii I la pacienții din grupurile standard și cu risc ridicat. În același timp, la pacienții cu cariotip prognostic favorabil, autorul recomandă amânarea transplantului de măduvă osoasă până la apariția recidivei I sau obținerea remisiunii II.

Cu toate acestea, rezultatele alotransplantului de măduvă osoasă în leucemia mieloidă acută în afara remisiunii I nu pot fi considerate satisfăcătoare. Probabilitatea de supraviețuire fără recidivă la trei ani după transplant, pe fondul recidivei I netratate, este de doar 29-30%, iar în timpul remisiunii II - 22-26%. Deoarece remisia cu chimioterapie poate fi obținută la cel mult 59% dintre pacienții cu leucemie mieloidă acută, alotransplantul de măduvă osoasă este permis în recidiva I timpurie, deoarece această etapă poate îmbunătăți în continuare ratele de supraviețuire. Pentru a putea efectua alotransplantul de măduvă osoasă la primele semne de recidivă, este necesară efectuarea tipizării HLA la toți pacienții imediat după obținerea remisiunii I. Mai rar, alotransplantul de măduvă osoasă este utilizat pentru a consolida remisiunea I în leucemia limfoblastică acută. Cu toate acestea, efectuarea transplantului alogen de măduvă osoasă la pacienții adulți cu leucemie limfoblastică acută în cazul unui risc ridicat de recidivă în timpul chimioterapiei poate crește supraviețuirea fără recidivă la trei și cinci ani la 34 și 62%.

Chiar și în cazul unei variante extrem de nefavorabile de hemoblastoză, precum leucemia limfoblastică acută Ph-pozitivă, în care durata remisiunii induse nu depășește un an, utilizarea alotransplantului de măduvă osoasă ca consolidare a remisiunii I contribuie la o îmbunătățire semnificativă a rezultatelor tratamentului: probabilitatea supraviețuirii fără recidivă la trei ani crește la 60%, iar rata de recidivă scade la 9%. Prin urmare, la pacienții cu leucemie limfoblastică acută, caracterizată prin semne prognostice nefavorabile care sugerează un risc ridicat de recidivă, este recomandabil să se efectueze alotransplant de măduvă osoasă în timpul remisiunii I. Rezultatele alotransplantului de măduvă osoasă la pacienții adulți cu leucemie limfoblastică acută în timpul remisiunii II sau la debutul recidivei au fost semnificativ mai proaste: supraviețuirea fără recidivă la trei și cinci ani a fost mai mică de 10%, iar rata de recidivă a ajuns la 65%.

În cazul recidivei precoce a leucemiei limfoblastice acute care apare în timpul chimioterapiei de întreținere sau la scurt timp după întreruperea acesteia, pacienții trebuie supuși unui alotransplant de măduvă osoasă imediat, fără a recurge la chimioterapie de linia a doua (pentru a reduce acumularea de citotoxine în sânge). În cazurile de recidivă a leucemiei limfoblastice acute după remisia prelungită I, eforturile trebuie îndreptate către inducerea remisiunii II, ceea ce va face posibilă creșterea eficacității alotransplantului ulterior.

Eficiența transplantului alogen de măduvă osoasă poate fi crescută prin optimizarea metodelor de condiționare. I. Demidova și colab. (2003) au utilizat condiționarea bazată pe utilizarea secvențială a busulfanului în doză de 8 mg/kg, care provoacă mielosupresie suficient de profundă, la pregătirea pacienților cu leucemie pentru transplantul de măduvă osoasă. Datele obținute de autori indică faptul că utilizarea busulfanului asigură grefarea cu succes a măduvei osoase donatoare la majoritatea pacienților cu hemoblastoze. Lipsa grefării a fost observată doar în două cazuri. În primul caz, eșecul grefei a fost asociat cu un număr mic de celule progenitoare hematopoietice transfuzate (1,2 x 108/kg). În al doilea caz, anticorpii anti-HLA au fost detectați în titru ridicat. La toți pacienții, dinamica grefării a depins în primul rând de volumul inițial al masei tumorale. Rejecția treptată a transplantului a fost observată în cazurile în care au fost detectate peste 20% celule blastice în măduva osoasă a receptorului.

Apariția de noi medicamente care au capacitatea de a exercita imunosupresie semnificativă fără depresie semnificativă a hematopoiezei (de exemplu, fludarabina) permite o creștere semnificativă a eficacității terapeutice a transplantului alogen de măduvă osoasă prin reducerea mortalității precoce, care se datorează adesea toxicității ridicate a schemelor de preparare pre-transplant utilizate.

Trebuie subliniat faptul că eficacitatea alotransplantului de măduvă osoasă este limitată semnificativ de dezvoltarea recidivei leucemiei, în special la pacienții cu stadii avansate ale bolii (a doua remisie și remisii ulterioare ale leucemiei acute, faza de accelerare a leucemiei mieloide cronice). În acest sens, se acordă o atenție deosebită găsirii celor mai eficiente metode de tratare a recidivelor post-transplant. Primul pas în tratarea recidivei precoce la receptorii de măduvă osoasă alogenă, cu condiția să nu existe o reacție grefă-contra-gazdă severă, este întreruperea bruscă a terapiei imunosupresive prin întreruperea administrării de ciclosporină A. La unii pacienți cu leucemie mieloidă cronică și hemoblastoze acute, întreruperea imunosupresiei poate îmbunătăți evoluția bolii, deoarece reacția grefă-contra-gazdă care se dezvoltă oprește progresia leucemiei. Cu toate acestea, în majoritatea cazurilor, imaginea completă a recidivei bolii dictează necesitatea terapiei citostatice imediate. În acest caz, un factor important care determină rezultatele chimioterapiei este intervalul dintre transplantul de măduvă osoasă și debutul recidivei hemoblastozei.

Cea mai intensă încercare de eradicare a unei clone tumorale este un al doilea transplant de măduvă osoasă efectuat în caz de recidivă de leucemie. Cu toate acestea, chiar și în acest caz, succesul tratamentului depinde în mare măsură de intervalul de timp dintre primul transplant de măduvă osoasă și apariția semnelor de recidivă a bolii. În plus, intensitatea chimioterapiei anterioare, faza bolii și starea generală a pacientului sunt de mare importanță. Un al doilea transplant de măduvă osoasă efectuat la mai puțin de un an după primul are o rată ridicată a mortalității, direct legată de transplant. În același timp, rata de supraviețuire fără recidivă la trei ani nu depășește 20%. Pacienții cu recidivă după transplantul singenic sau autolog de măduvă osoasă sunt uneori supuși cu succes unui al doilea transplant alogen de măduvă osoasă de la un frate cu HLA identic, dar chiar și în aceste cazuri se observă complicații toxice severe asociate cu regimul de condiționare.

În acest sens, se dezvoltă metode de combatere a recidivelor de hemoblastoză bazate pe utilizarea imunoterapiei adoptive. Conform studiului clinic realizat de H. Kolb și colab. (1990), la pacienții cu recidivă hematologică a leucemiei mieloide cronice, dezvoltată după alotransplantarea măduvei osoase, remisia citogenetică completă poate fi indusă prin transfuzii de limfocite din măduva osoasă a donatorului, fără utilizarea chimioterapiei sau radioterapiei. Efectul „grefă versus leucemie” după transfuziile de limfocite din măduva osoasă a donatorului a fost descris și în leucemia acută.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Factorii care afectează transplantul de măduvă osoasă

Printre factorii prognostici negativi care influențează rezultatele alotransplantului de măduvă osoasă la pacienții cu leucemie mieloidă acută, este necesar de menționat vârsta pacientului, leucocitoza crescută la momentul diagnosticării bolii, prezența M4-M6 (conform variantelor de clasificare FAB), o perioadă lungă de evoluție a bolii înainte de transplantul de măduvă osoasă, precum și o absență lungă a remisiunii. Conform estimărilor majorității specialiștilor, cea mai promițătoare metodă de tratare a recăderilor post-transplant este imunoterapia adoptivă folosind limfocite de la donatori de măduvă osoasă, în special în cazul recăderii leucemiei în primul an după transplantul de măduvă osoasă, deoarece în această perioadă chimioterapia intensivă este însoțită de o rată a mortalității extrem de ridicată.

La pacienții cu recidivă la mai mult de un an după transplantul de măduvă osoasă, remisiunile repetate pot fi induse mai des. Cu toate acestea, aceste rezultate ale tratamentului nu pot fi considerate satisfăcătoare din cauza duratei scurte a remisiunilor obținute. Un studiu retrospectiv realizat de Grupul European de Transplant de Măduvă Osoasă a arătat că chimioterapia standard permite obținerea remisiunii repetate la 40% dintre pacienții cu leucemie acută, dar durata acesteia nu depășește 8-14 luni. Doar 3% dintre pacienți prezintă o perioadă de remisie care depășește 2 ani.

În recidivele post-transplant la pacienții cu leucemie acută, rezultatele imunoterapiei adoptive se înrăutățesc și ele - doar la 29% dintre pacienții cu leucemie mieloblastică acută și doar la 5% dintre pacienții cu leucemie limfoblastică acută este posibilă inducerea remisiunii prin transfuzie de limfocite de la donator. În același timp, probabilitatea de supraviețuire la cinci ani a pacienților cu leucemie mieloblastică acută este de 15%, iar în rândul pacienților cu leucemie limfoblastică acută, acest indicator al eficacității tratamentului hemoblastozelor nu depășește 2 ani. Este deosebit de dificil să se obțină remisiunea în cazul recidivei leucemiei în decurs de 100 de zile de la transplantul de măduvă osoasă, care este întotdeauna însoțită de o rată a mortalității extrem de ridicată, deoarece chimioterapia la acești pacienți provoacă complicații toxice severe din cauza condiționării pre-transplant, precum și a sensibilității ridicate a măduvei osoase recent transplantate la medicamentele citostatice.

În principiu, strategia de tratare a hemoblastozelor ar trebui să vizeze eliminarea clonei patologice, ceea ce, din păcate, nu este întotdeauna fezabil. În special, în prezent se utilizează trei abordări tactice diferite pentru tratarea leucemiei mieloide cronice: chimioterapia, terapia cu interferon sau gleevec și alotransplantul de măduvă osoasă. Chimioterapia poate reduce doar volumul tumorii. Interferonul recombinant și gleevec pot limita semnificativ dimensiunea clonei leucemice (îmbunătățirea citogenetică se observă la 25-50% dintre pacienți) și chiar pot elimina complet clona patologică la 5-15% dintre pacienți, iar conform unor date - la 30% dintre pacienți, ceea ce este confirmat de rezultatele studiilor atât citogenetice, cât și de biologie moleculară. Alotransplantul de măduvă osoasă în tratamentul pacienților cu leucemie mieloidă cronică a fost utilizat pentru prima dată în anii 1970. În 1979, A. Fefer și coautorii au raportat rezultatele transplantului singenic de măduvă osoasă la 4 pacienți aflați în faza cronică a leucemiei mieloide cronice. Clona leucemică a fost eliminată cu succes la toți pacienții. În 1982, A. Fefer a furnizat date despre rezultatele transplantului singenic de măduvă osoasă la 22 de pacienți, dintre care 12 pacienți au suferit un transplant în faza cronică a bolii. Cinci dintre aceștia au supraviețuit între 17 și 21 de ani după transplantul de măduvă osoasă fără recidivă de leucemie mieloidă cronică (cu toate acestea, până în prezent nu au existat raportări despre decesul lor în literatura științifică). La un pacient, supraviețuirea fără recidivă a atins 17,5 ani după primul și la altul 8 ani după al doilea transplant de măduvă osoasă, efectuat din cauza unei recidive a bolii.

Chestiunea momentului alotransplantului de măduvă osoasă în leucemia mieloidă cronică rămâne nu doar relevantă, ci și controversată. Acest lucru se datorează parțial faptului că nu au fost efectuate studii randomizate care să evalueze eficacitatea transplantului de măduvă osoasă în comparație cu chimioterapia sau terapia cu interferon și Gleevec. L. Mendeleyeva (2003) observă că chimioterapia oferă o supraviețuire confortabilă pentru aproape toți pacienții timp de 2-4 ani. Tratamentul cu interferon și Gleevec (pe termen lung și costisitor) este însoțit de anumite disconforturi (sindrom asemănător gripei, depresie etc.). În plus, nu s-a clarificat încă dacă este posibilă întreruperea completă a medicamentelor după obținerea unui efect citogenetic. Alotransplantul de măduvă osoasă este, de asemenea, un tratament costisitor și este, de asemenea, însoțit de o serie de complicații severe. Cu toate acestea, transplantul alogen de măduvă osoasă este în prezent singura metodă de tratare a leucemiei mieloide cronice*, cu ajutorul căreia este posibil să se obțină o vindecare biologică prin eliminarea clonei celulelor patologice.

Mai multe studii au comparat eficacitatea alotransplantului, chimioterapiei și transplantului autolog de măduvă osoasă. În majoritatea studiilor, randomizarea pentru transplantul de măduvă osoasă a fost determinată de disponibilitatea unui donator HLA-identic. În absența unui astfel de donator, pacienții au primit chimioterapie sau transplant autolog de măduvă osoasă. Într-un studiu prospectiv, amplu, privind rezultatele tratamentului leucemiei limfoblastice acute în remisie I, probabilitatea supraviețuirii fără recidivă la cinci ani după alotransplantul de măduvă osoasă nu a diferit de cea a pacienților care au primit chimioterapie sau transplant autolog de măduvă osoasă. Cu toate acestea, analiza discriminantă a rezultatelor tratamentului, luând în considerare factorii prognostici (leucemia limfoblastică acută Rh-pozitivă, vârsta peste 35 de ani, nivelul leucocitozei la momentul diagnosticării și timpul necesar pentru atingerea remisiunii), a relevat diferențe semnificative în supraviețuirea la cinci ani între pacienții care au primit transplant alogen (44%) sau autolog (20%) de măduvă osoasă și pacienții care au primit chimioterapie (20%).

În lucrarea lui N. Chao și colab. (1991), criteriile pentru efectuarea alotransplantului de măduvă osoasă la pacienții cu leucemie limfoblastică acută în faza I de remisie au fost, de asemenea, leucocitoza și leziunile extramedulare la debutul bolii - t (9, 22), t (4, 11), t (8,14), vârsta peste 30 de ani și, în plus, absența remisiunii după prima fază a curei de inducție a chimioterapiei. Majoritatea pacienților au fost supuși alotransplantului de măduvă osoasă în primele 4 luni de la obținerea remisiunii. Cu o perioadă medie de observație de aproape nouă ani, supraviețuirea fără recidivă după transplant a fost de 61%, cu 10% recidive.

Astfel, transplantul alogen de măduvă osoasă este o metodă destul de eficientă de tratare a bolilor tumorale ale sistemului sanguin. Conform diverșilor autori, supraviețuirea pe termen lung a pacienților cu hemoblastoze care au suferit un transplant de măduvă osoasă este, în funcție de grupul de risc, de la 29 la 67%. Acest tip de terapie nu numai că are un puternic efect citostatic (radiomimetic) asupra celulelor tumorale, dar provoacă și dezvoltarea unei reacții de tip „grefă contra leucemie”, care se bazează pe un mecanism încă neclar de deplasare imunologică a clonei tumorale reziduale. În ultimii ani, acestui fenomen i s-a acordat un rol principal în asigurarea efectului antitumoral în transplantul de măduvă osoasă.

Rezultatele unor studii indică faptul că alotransplantul de măduvă osoasă poate obține îmbunătățiri chiar și în cazurile în care remisia nu poate fi indusă prin chimioterapie. În special, A. Zander și colab. (1988) au raportat rezultate pozitive ale tratamentului la trei din nouă pacienți cu leucemie mieloidă acută, care au suferit alotransplant de măduvă osoasă după inducerea nereușită a remisiunii. Trebuie menționat că atitudinea față de alotransplantul de măduvă osoasă în leucemia mieloidă acută s-a schimbat semnificativ în ultimii ani. Această metodă de tratament, utilizată anterior doar la pacienții cu leucemie refractară, a evoluat către domeniul consolidării intensive a remisiunii complete a leucemiei mieloide acute. De la începutul anilor 1980, toate studiile clinice publicate au arătat că alotransplantul de măduvă osoasă este cea mai eficientă terapie pentru pacienții cu leucemie mieloidă acută în remisie I (cu condiția să existe un donator înrudit cu HLA identic și să nu existe contraindicații pentru transplantul de măduvă osoasă). Conform diverșilor autori, supraviețuirea fără recidivă a receptorilor observată după alotransplant de măduvă osoasă timp de mai mult de cinci ani este de 46-62%, supraviețuirea generală depășește 50%, iar rata de recidivă nu atinge 18%.

Utilizarea alotransplantului de măduvă osoasă în faza clinică avansată a leucemiei rămâne o problemă. Analiza multivariată care a vizat identificarea factorilor prognostici pentru alotransplantul de măduvă osoasă în faza de accelerare a inclus vârsta pacientului, durata bolii, tipul de chimioterapie anterioară, prezența leucocitozei la debutul bolii, dimensiunea splinei la momentul diagnosticării și înainte de transplantul de măduvă osoasă, sexul donatorului și al receptorului, regimurile de condiționare, precum și prezența cromozomului Ph și a altor anomalii citogenetice. S-a stabilit că factorii care contribuie la creșterea supraviețuirii și la scăderea mortalității fără recidivă sunt vârsta tânără a receptorului (până la 37 de ani) și absența modificărilor hematologice caracteristice fazei de accelerare (diagnosticul în acest caz a fost pus pe baza modificărilor citogenetice suplimentare).

Experiența acumulată în tratarea diferitelor forme de leucemie, anemie aplastică și a unui număr de alte boli severe ale sângelui prin transplant de măduvă osoasă dovedește că transplantul alogen de măduvă osoasă permite în multe cazuri o vindecare radicală. În același timp, transplantologia clinică se confruntă cu problema complexă a selectării unui donator de măduvă osoasă HLA-identic. Imunoterapia adoptivă a leucemiei recidivante are și ea limitele sale, care se manifestă prin eficacitatea variabilă a transfuziilor de limfocite de la donatorii de măduvă osoasă, în funcție de caracteristicile celulelor leucemice.

În plus, celulele leucemice au sensibilități diferite la efectele citotoxice ale citokinelor, cum ar fi factorul de necroză tumorală, interferonii și IL-12. În plus, transferul in vivo al genelor care codifică sinteza citokinelor este considerat în prezent în principal teoretic. În domeniul terapiei hemoblastozelor bazate pe citokine, problemele legate de rezistența genelor la degradare și de împachetarea acesteia, care permite atingerea selectivă a celulei țintă, integrarea în genom și exprimarea produsului proteic, asigurând în același timp siguranța pentru alte celule ale corpului, rămân problematice. În prezent se dezvoltă metode de exprimare reglată a unei gene terapeutice, în special se testează livrarea de gene folosind liganzi către anumiți receptori unici de pe suprafața celulei țintă, precum și protecția specifică a vectorilor de inactivare în plasma sanguină umană. Se creează construcții vectoriale retrovirale stabile în sânge, specifice țesuturilor și care transduc selectiv celulele care se divid sau nu.

Și totuși, principala problemă a transplantului alogen de măduvă osoasă este lipsa donatorilor compatibili cu HLA. În ciuda faptului că în Europa, America și Asia există de mult timp registre de donatori de celule hematopoietice, care în 2002 numărau peste 7 milioane de potențiali donatori de celule stem din măduvă osoasă și sânge din cordonul ombilical, cererile de celule hematopoietice compatibile cu HLA, chiar și pentru copiii cu boli de sânge, sunt satisfăcute doar în proporție de 30-60%. În plus, dacă un astfel de donator este disponibil în registrele americane sau europene, costurile căutării și livrării măduvei osoase donatoare către centrul de transplant se vor ridica între 25.000 și 50.000 de dolari americani.

Transplantul de măduvă osoasă după hemo- și imunosupresie de intensitate scăzută (condiționare cu doze mici) este utilizat pe scară largă la nivel mondial în tratamentul diferitelor boli, de la hemoblastoze la boli sistemice ale țesutului conjunctiv. Cu toate acestea, problema alegerii regimului optim de condiționare nu a fost încă rezolvată. În ciuda utilizării diferitelor combinații de imunosupresoare, medicamente chimioterapice și doze mici de radiații, problema obținerii unui efect combinat de toxicitate scăzută și imunosupresie suficientă pentru a asigura grefarea rămâne deschisă.

Astfel, alotransplantul de măduvă osoasă este în prezent cea mai eficientă metodă de tratare a hemoblastozelor, ceea ce se datorează nu numai efectului antitumoral intensiv al condiționării pre-transplant, ci și puternicului efect imunitar al „grefei versus leucemie”. Numeroase centre de cercetare continuă să studieze metode de prelungire a supraviețuirii fără recidivă a receptorilor alogeni de măduvă osoasă. Sunt discutate problemele selecției pacienților, momentului transplantului de măduvă osoasă, monitorizării și regimului optim de tratament pentru boala reziduală minimă, care este cauza recidivei leucemiei post-transplant. Transplantul de măduvă osoasă a devenit o parte a practicii de tratare a multor boli non-oncologice ale sângelui și a unor boli congenitale, precum și a leziunilor acute de radiații ale măduvei osoase. Transplantul de măduvă osoasă oferă adesea un efect radical în tratamentul anemiei aplastice și al altor afecțiuni mielosupresive. În Europa și America, au fost create registre de donatori HLA-tipați dispuși să doneze voluntar măduva osoasă pentru tratamentul pacienților care au nevoie de înlocuire și/sau restaurare a țesutului hematopoietic. Cu toate acestea, în ciuda numărului mare de potențiali donatori de măduvă osoasă, utilizarea sa este limitată din cauza prevalenței semnificative a infecției cu citomegalovirus în rândul donatorilor, a duratei de căutare a donatorului potrivit (în medie 135 de zile) și a costurilor financiare ridicate. În plus, pentru unele minorități etnice, probabilitatea selecției unui donator de măduvă osoasă HLA-identic este de doar 40-60%. În fiecare an, clinicile înregistrează aproximativ 2.800 de copii diagnosticați nou cu leucemie acută, dintre care 30 până la 60% necesită un transplant de măduvă osoasă. Cu toate acestea, un donator compatibil imunologic poate fi găsit doar pentru o treime dintre acești pacienți. Există în continuare o incidență ridicată a bolii grefă-contra-gazdă severe la receptorii de măduvă osoasă înrudită, în timp ce în transplanturile neînrudite această complicație este observată la 60-90% dintre pacienți.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]