Cauzele și patogeneza obezității

Conform conceptelor moderne, unul dintre principalele mecanisme patogenetice care duc la dezvoltarea bolii este un dezechilibru energetic, constând într-o discrepanță între cantitatea de calorii provenite din alimente și cheltuielile energetice ale organismului. Cel mai adesea, acest lucru se întâmplă din cauza unor tulburări nutriționale: aport energetic excesiv cu alimente comparativ cu cheltuielile energetice, abateri calitative ale raportului dintre nutrienți și normele acceptate de nutriție rațională (consum excesiv de alimente grase) sau o încălcare a dietei - deplasarea ponderii principale a conținutului caloric zilnic al alimentelor către orele de seară. Țesutul adipos este principalul depozit de rezerve energetice. Excesul de energie provenit din alimente sub formă de trigliceride se depune în celulele adipoase - adipocite, provocând o creștere a dimensiunii acestora și o creștere a greutății corporale.

Nu doar o nutriție excesivă sau necorespunzătoare poate duce la dezvoltarea obezității, adesea o greutate corporală prea mare este o consecință a tulburărilor de cheltuieli energetice din organism, cauzate de diverse defecte enzimatice, metabolice, tulburări ale proceselor oxidative și starea de inervație simpatică. De exemplu, la persoanele sănătoase cu greutate corporală normală, cu nutriție excesivă, se dezvoltă o creștere adaptivă a ratei metabolice, în special se observă o creștere semnificativă a metabolismului bazal, care este aparent un fel de tampon ce menține echilibrul energetic și ajută la menținerea stabilității greutății corporale atunci când cantitatea de alimente consumată se modifică. La pacienții cu obezitate progresivă, o astfel de adaptare nu are loc.

Studiul comportamentului alimentar al animalelor de experiment a arătat, de asemenea, că supraalimentarea nu duce întotdeauna la dezvoltarea obezității, iar la animalele cu obezitate determinată genetic, creșterea în greutate corporală nu este doar rezultatul hiperfagiei și al supraalimentării. Caracteristicile inervației adrenergice a adipocitelor, în special starea receptorilor beta ₃ și alfa-adrenergici ai membranelor celulare, pot afecta rata de lipoliză și lipogeneză și, în cele din urmă, pot determina într-o oarecare măsură cantitatea de trigliceride depuse în adipocit. Importanța activității lipoproteinlipazei adipocitare în mecanismele dezvoltării obezității este incontestabilă.

Țesutul adipos brun, denumit astfel datorită colorației sale maro, datorată conținutului ridicat de citocrom și alți pigmenți oxidativi din adipocitele bogate în mitocondrii, poate fi important în patogeneza atât a obezității genetice, cât și a celei alimentare, conform studiilor în principal experimentale. Este unul dintre principalele locuri ale termogenezei adaptive și induse de dietă. La nou-născuți, țesutul adipos brun joacă un rol important în menținerea temperaturii corpului și a unui răspuns adecvat la frig. Conform lui N. V. Rothwell și colab., odată cu supranutriția, țesutul adipos brun se hipertrofiază, transformând excesul de energie din alimente în căldură și prevenind astfel depunerea acestuia în depozitele de grăsime.

După cum reiese din observațiile multor autori, persoanele obeze prezintă o încălcare a acțiunii dinamice specifice a alimentelor, probabil cauzată de o scădere a proceselor de termogeneză în țesutul adipos brun. Activitatea fizică scăzută sau lipsa exercițiilor fizice adecvate, creând un exces de energie în organism, contribuie, de asemenea, la creșterea în greutate. Rolul predispoziției ereditare-constituționale este incontestabil: datele statistice indică faptul că obezitatea la copiii părinților slabi se dezvoltă în aproximativ 14% din cazuri, comparativ cu 80% atunci când ambii părinți sunt supraponderali. Mai mult, obezitatea nu apare neapărat în copilărie; probabilitatea dezvoltării acesteia rămâne pe tot parcursul vieții.

Vârsta, sexul, factorii profesionali și unele stări fiziologice ale organismului - sarcina, alăptarea și menopauza - au fost stabiliți ca factori care contribuie la dezvoltarea obezității. Obezitatea se dezvoltă cel mai adesea după vârsta de 40 de ani, în principal la femei.

Conform conceptelor moderne, toate formele de obezitate sunt asociate cu perturbări ale mecanismelor centrale de reglare care modifică reacțiile comportamentale, în special comportamentul alimentar, și provoacă modificări neurohormonale în organism. În hipotalamus, în principal în zona nucleilor paraventriculari și perifornical lateral, are loc o integrare a numeroase impulsuri provenite din cortexul cerebral, formațiuni subcorticale, prin intermediul sistemului nervos simpatic și parasimpatic, hormonal și metabolic. Perturbarea oricărei verigi din acest mecanism de reglare poate duce la modificări ale consumului alimentar, depunerii și mobilizării grăsimilor și, în cele din urmă, la dezvoltarea obezității.

De mare importanță în formarea comportamentului alimentar sunt peptidele tractului gastrointestinal (colecistokinina, substanța P, opioidele, somatostatina, glucagonul), care sunt mediatori periferici ai sațietății, precum și neuropeptidele și monoaminele sistemului nervos central. Acestea din urmă afectează cantitatea de alimente consumate, durata mesei și determină înclinațiile spre alimentație. Unele (peptidele opioide, neuropeptida Y, factorul de eliberare a hormonului de creștere, norepinefrina, acidul y-aminobutiric etc.) cresc, altele (colecistokinina, factorul de eliberare a corticotropinei, dopamina, serotonina) scad consumul de alimente. Cu toate acestea, rezultatul final al impactului lor asupra comportamentului alimentar depinde de concentrația, interacțiunea și influența reciprocă a acestora în anumite zone ale sistemului nervos central.

O componentă importantă a mecanismelor patogenezei obezității și a complicațiilor acesteia este țesutul adipos în sine. După cum s-a demonstrat în ultimii ani, acesta are funcții endo-, auto- și paracrine. Substanțele secretate de țesutul adipos (leptină, factorul de necroză tumorală A, angiotensinogenul, inhibitorul activatorului plasminogenului 1 etc.) au o varietate de efecte biologice și pot afecta activitatea proceselor metabolice în țesuturi și diverse sisteme ale organismului fie direct, fie indirect prin intermediul sistemului neuroendocrin, interacționând cu hormonii hipofizari, catecolaminele, insulina. De o importanță deosebită în reglarea comportamentului alimentar, a cheltuielilor energetice ale organismului și a reglării sistemului neuroendocrin este hormonul adipos-static leptină, un produs al ovogenului. Se presupune că principalul efect al leptinei vizează conservarea rezervelor de grăsime. Obezitatea este caracterizată prin hiperleptinemie, despre care se crede că este o consecință a rezistenței la acțiunea sa.

Sistemul endocrin joacă un rol major în dezvoltarea obezității și a complicațiilor acesteia.

Pancreas. Una dintre principalele verigi în patogeneza obezității și a complicațiilor acesteia este modificarea secreției de insulină. Hiperinsulinemia este caracteristică, combinată cu niveluri normale sau peste normal ale glicemiei. Chiar și în stadiul I al obezității, un test de toleranță la glucoză relevă o hiperreacție la insulină la administrarea de glucoză. Pe măsură ce gradul de obezitate crește, nivelul său bazal la majoritatea pacienților devine ridicat și, în stadiul III-IV, poate depăși semnificativ cel al persoanelor sănătoase, iar introducerea glucozei sau a altor stimulente insulinotropice (arginină, leucină) ajută la evidențierea unei reacții inadecvate a celulelor beta pancreatice, exprimată atât printr-o creștere excesivă, cât și printr-o scădere a secreției de insulină ca răspuns la stimulare față de normă. La pacienții cu obezitate masivă pe termen lung, incidența diabetului zaharat crește. Concomitent cu conținutul ridicat de insulină din sânge, indicii glicemici nu numai că nu sunt reduși, dar sunt normali sau adesea crescuți, ceea ce sugerează o scădere a eficacității insulinei endogene.

Cauzele imediate care duc la creșterea secreției de insulină și la rezistența la acțiunea acesteia la pacienții cu exces de greutate corporală nu au fost încă suficient clarificate. Rezistența la insulină, tulburările de reglare hipotalamice realizate prin intermediul sistemelor nervoase simpatic și parasimpatic, peptidelor opioide, hormonilor gastrointestinali, în special polipeptidelor inhibitorii gastrice, și caracteristicilor nutriționale sunt importante în geneza hiperinsulinemiei în obezitate.

Rezistența la insulină se bazează pe o scădere a sensibilității la insulină în toate căile metabolice studiate, începând cu legarea acesteia la receptori. Se presupune că obezitatea reduce numărul de receptori de insulină de pe suprafața celulelor efectoare, ducând la o scădere a legării și, prin urmare, la o diminuare a efectului specific al acestui hormon.

Defectul postreceptor al acțiunii insulinei, conform mai multor autori, se dezvoltă odată cu obezitatea pe termen lung. Rezistența la insulină contribuie la dezvoltarea hiperinsulinemiei compensatorii, ducând la o scădere suplimentară a sensibilității țesuturilor periferice la acțiunea insulinei.

Glucagonul nu are un rol semnificativ în patogeneza abaterilor menționate mai sus. Conform datelor din literatura de specialitate, secreția sa nu este afectată la pacienții cu obezitate de diferite grade și durate.

Funcția somatotropă a glandei pituitare joacă un rol major în obezitate. Perturbarea acesteia este, fără îndoială, importantă în patogeneza apariției, dezvoltării și menținerii excesului de greutate corporală. S-a demonstrat că în obezitatea de gradul I-II, secreția bazală de somatotropină nu este modificată, răspunsul la hipoglicemia cu insulină este redus. Odată cu creșterea greutății corporale, se observă o scădere a secreției bazale și nicio creștere a nivelului de somatotropină pe timp de noapte, răspunsul la introducerea L-dopa și a factorului de eliberare a hormonului de creștere fiind semnificativ sub normă. Se presupune că creșterea secreției de somatostatină și tulburările de reglare dopaminergică participă la geneza tulburărilor detectate de formare a somatotropinei.

Sistemul hipotalamo-hipofizo-reproductiv. Se știe că, odată cu obezitatea, tulburările funcției menstruale și reproductive la femei și tulburările funcției sexuale la bărbați sunt destul de frecvente.

Acestea se bazează atât pe modificări ale mecanismelor centrale de reglare, cât și pe modificări ale metabolismului steroizilor sexuali la periferie, în special în țesutul adipos. Obezitatea afectează atât momentul apariției menarhei, cât și dezvoltarea ulterioară a funcției menstruale. Masa țesutului adipos din organism este de o importanță considerabilă pentru aspectul său și activitatea ciclică normală a ovarelor. Conform ipotezei Frisch-Rovelle, menarha apare atunci când greutatea corporală atinge așa-numita masă critică, care este de 48 kg (țesut adipos - 22%). Deoarece fetele supraponderale cresc mai repede și dobândesc masa „critică” la o perioadă mai timpurie, menstruația lor începe mult mai devreme, deși adesea nu se instalează mult timp și este adesea neregulată în viitor. Obezitatea poate fi responsabilă pentru o frecvență mai mare a infertilității, probabilitatea dezvoltării ovarelor polichistice și un debut mai precoce al menopauzei. Rezultatele studierii secreției de hormoni gonadotropi în timpul ciclului la femeile cu obezitate nu relevă nicio particularitate. Există raportări despre o oarecare scădere a secreției de FSH în faza foliculară a ciclului și o creștere preovulatorie scăzută a LH. Secreția bazală de prolactină în obezitate nu diferă de cea a femeilor sănătoase, dar la majoritatea pacientelor reacția prolactinei la diverși stimuli farmacologici (insulină, hipoglicemie, tiroliberină, blocant al receptorilor dopaminergici - sulpiridă) este redusă. Au fost constatate diferențe individuale marcate în reacțiile gonadotropinelor la stimularea cu hormon luteinizant. Tulburările detectate indică disfuncția sistemului hipotalamo-hipofizar în această patologie. Metabolismul periferic al estrogenilor și androgenilor și legarea acestora de proteinele plasmatice au o mare importanță în dezvoltarea tulburărilor sexuale în obezitate. În țesutul adipos, probabil în elementele sale stromale, există o accelerare a aromatizării androgenilor, în special a testosteronului și androstendionei în estradiol și respectiv estronă, ceea ce duce la hiperestrogenism, contribuind la apariția sângerărilor uterine. Unele paciente pot prezenta hiperandrogenism cauzat atât de steroidogeneza afectată în ovare, cât și de producția crescută de androgeni de către glandele suprarenale. Cu toate acestea, dacă producția crescută a acestora din urmă este compensată de o accelerare a ratei metabolice, atunci simptomele hiperandrogenismului la femei pot lipsi. Se observă o modificare a raportului androgen/estrogen în direcția scăderii acestuia. Există indicii ale unei relații între natura distribuției grăsimilor și acest indicator. Se presupune existența sensibilității regionale a adipocitelor la steroizi, predominanța androgenilor este combinată cu o creștere a adipocitelor în principal în jumătatea superioară a corpului. Unele femei obeze au o producție inadecvată de progesteron în faza luteală a ciclului, ceea ce poate fi cauza unei scăderi a fertilității lor. În plus,Este posibilă dezvoltarea sindromului ovarelor polichistice (sindromul ovarelor sclerocistic secundar) cu semne clinice de hiperandrogenism. Disfuncția hipotalamo-hipofizară și perturbarea metabolismului periferic al steroizilor sexuali în celulele stromale ale țesutului adipos joacă un rol major în dezvoltarea acestor tulburări.

La bărbații supraponderali, se observă niveluri plasmatice scăzute de testosteron în absența semnelor clinice de hipoandrogenism, aparent din cauza creșterii fracției libere a hormonului. Conversia periferică a testosteronului în estradiol și a androstenedionei în estronă este crescută, contribuind adesea la dezvoltarea ginecomastiei. În unele cazuri, se observă o scădere a secreției de lutropină și, în consecință, de testosteron, cu simptome clinice moderate de hipogonadism hipogonadotrop, ca urmare a inhibării mecanismului de feedback al secreției de gonadotropină de către nivelurile crescute de estrogen.

Sistemul hipotalamo-hipofizar-adrenal. Pacienții cu obezitate de gradul III-IV prezintă adesea tulburări ale ritmului circadian al secreției de corticotropină și cortizol. De regulă, nivelurile plasmatice de ACTH și cortizol sunt normale dimineața și scăzute sau peste normal seara. Răspunsul corticotropinei și cortizolului la hipoglicemia cu insulină poate fi normal, crescut sau scăzut. Pacienții cu obezitate infantilă se caracterizează prin tulburări ale mecanismelor de feedback, care sunt relevate atunci când se studiază sensibilitatea sistemului hipotalamo-hipofizar la dexametazonă administrată la diferite momente ale zilei (dimineața și noaptea). Un număr mare de pacienți (în special cu obezitate de gradul III-IV) prezintă o rată crescută de producție de cortizol, un metabolism accelerat și o excreție crescută de 17-hidroxicorteroizi în urină. Nivelul plasmatic de cortizol rămâne normal, deoarece o creștere a ratei de clearance metabolic a cortizolului duce la o scădere a conținutului acestuia în plasmă și, printr-un mecanism de feedback, stimulează secreția de ACTH. La rândul său, o creștere a ratei de secreție a ACTH duce la o creștere a producției de cortizol și, astfel, nivelul acestuia în plasmă este menținut în limite normale. O creștere a secreției de corticotropină provoacă, de asemenea, o accelerare a producției de androgeni de către glandele suprarenale.

Studiile in vitro privind metabolismul cortizolului în țesutul adipos au arătat că țesutul este capabil să oxideze cortizolul în cortizon. Întrucât acesta din urmă inhibă secreția de corticotropină într-o măsură mai mică, acesta poate stimula și secreția de cortizol.

Sistemul hipotalamo-hipofizo-tiroidian. Mulți autori și-au dedicat cercetările studiului stării funcționale a glandei tiroide datorită faptului că hormonii tiroidieni au o importanță deosebită în reglarea metabolismului grăsimilor și în legătură cu problema încă dezbătută a posibilității utilizării hormonilor tiroidieni în scopuri terapeutice în obezitate. S-a demonstrat că în stadiile inițiale ale bolii, secreția de tireotropină, bazală și stimulată de hormonul de eliberare a tireotropinei, rămâne în limite normale. Și numai în obezitatea de gradele III-IV, la un număr de pacienți se observă o scădere a reacției tireotropinei la hormonul de eliberare a tireotropinei. În unele cazuri, nivelul bazal al hormonului de stimulare a tiroidei din plasmă scade și el.

De regulă, majoritatea pacienților cu exces de greutate corporală nu prezintă modificări ale conținutului de fracții totale și libere ale hormonilor tiroidieni. Natura nutriției determină în mare măsură conținutul de tiroxină (T4) și triiodotironină (T3) din plasmă și raportul acestora. Conținutul caloric total al alimentelor, precum și raportul dintre carbohidrați, proteine și grăsimi sunt parametri importanți care determină nivelurile de T4 _, T3 _și RT3 _din sânge. Modificările detectate ale conținutului de hormoni tiroidieni din sânge, în funcție de cantitatea de alimente consumate (în special carbohidrați), sunt aparent compensatorii și vizează menținerea stabilității greutății corporale. De exemplu, supraalimentarea duce la o accelerare a conversiei periferice a T4 _în T3 _, o creștere a T3 în sânge, iar în timpul postului se observă o scădere a nivelului de T3 și o creștere a T4 în sânge.

Unii autori observă o modificare a sensibilității țesuturilor periferice (prezența rezistenței) la hormonii tiroidieni din cauza scăderii situsurilor receptorilor. De asemenea, se raportează că, în unele cazuri, legarea T4 _{de globulina care leagă tiroxina este afectată și căT4} este descompus mai ușor, ceea ce duce la o scădere a conținutului de tiroxină și, în consecință, de triiodotironină în țesuturi, la dezvoltarea insuficienței tiroidiene relative și la apariția semnelor clinice de hipotiroidism la acești pacienți.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]