Cauze ale creșterii calciului în sânge (hipercalcemie)

Astăzi, există numeroase boli și afecțiuni asociate cu niveluri ridicate de calciu în sânge. Acest lucru este valabil mai ales pentru că testul de screening populațional de rutină utilizat este determinarea calciului total sau ionizat din serul sanguin.

Hipercalcemia, sau creșterea calciului în sânge, este o afecțiune în care concentrația totală de calciu plasmatic depășește 2,55 mmol/L (10,3 mg/dL). Conform fiziologiei metabolismului calciului, cauza imediată a creșterii calciului extracelular este mobilizarea crescută a acestuia din țesutul osos datorită proceselor osteoresorbtive, absorbției crescute a calciului în intestin sau reabsorbției crescute de către rinichi.

În populația generală, principala cauză a creșterii calciului în sânge este hiperparatiroidismul primar, care reprezintă peste 80% din toate cazurile de creștere a calciului în sânge. În rândul pacienților spitalizați, neoplasmele maligne sunt principala cauză a hipercalcemiei (50-60%).

Hiperparatiroidismul primar afectează cel mai adesea femeile, în special femeile aflate la postmenopauză.

Hiperparatiroidismul secundar apare ca urmare a stimulării prelungite a glandelor paratiroide prin scăderea calciului din sânge (inițial ca proces compensator). Prin urmare, această boală, în majoritatea cazurilor asociată cu insuficiență renală cronică, este caracterizată nu prin hipercalcemie, ci prin hipo- sau normocalcemie. Creșterea calciului în sânge apare în stadiul de tranziție de la hiperparatiroidismul secundar la cel terțiar (adică, în procesul de dezvoltare a autonomizării glandelor paratiroide hiperplazice sau adenomatos alterate în hiperparatiroidismul secundar de lungă durată - în acest caz, se pierde feedback-ul și sinteza adecvată a hormonului paratiroidian). În plus, încercările de a suspenda procesul de hiperplazie compensatorie și hiperfuncție a glandelor paratiroide în hiperparatiroidismul secundar prin prescrierea de preparate de calciu și doze mari de vitamina D3 activă duc adesea la hipercalcemie iatrogenă.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Principalele motive pentru creșterea calciului în sânge

• Hiperparatiroidism primar
  • Hiperparatiroidism primar izolat;
  • Hiperparatiroidism primar ca parte a MEN 1, MEN 2a;
• Hiperparatiroidism terțiar
• Neoplasme maligne:
  • boli ale sângelui: mielom multiplu, limfom Burkitt, limfom Hodgkin
  • tumori solide cu metastaze osoase: cancer de sân, cancer pulmonar
  • tumori solide fără metastaze osoase: hipernefrom, carcinom scuamos
• Granulomatoză
  • Sarcoidoză, tuberculoză
• Cauze iatrogene
  • Diuretice tiazidice, preparate cu litiu, intoxicație cu vitamina D, hipervitaminoză A;
  • Sindromul lapte-alcali;
  • Imobilizare
• Hipercalcemie hipocalciurică familială
• Boli endocrine
  • Tireotoxicoză, hipotiroidism, hipercorticism, hipocorticism, feocromocitom, acromegalie, exces de somatotropină și prolactină

Neoplasme maligne

La pacienții aflați în tratament spitalicesc, cea mai frecventă cauză a hipercalcemiei sunt diversele neoplasme maligne. Cauzele creșterii calciului în sânge în tumorile maligne nu sunt aceleași, dar sursa crescută de calciu care intră în sânge este aproape întotdeauna resorbția osoasă.

Bolile tumorale hematologice - mielomul, unele tipuri de limfom și limfosarcomul - afectează țesutul osos prin producerea unui grup special de citokine care stimulează osteoclastele, provocând resorbția osoasă, formarea de modificări osteolitice sau osteopenie difuză. Astfel de focare de osteoliză trebuie diferențiate de osteita fibrochistică, caracteristică hiperparatiroidismului sever. De obicei, au limite clar definite, ducând adesea la fracturi patologice.

Cea mai frecventă cauză a hipercalcemiei în tumorile maligne sunt tumorile solide cu metastaze osoase. Peste 50% din toate cazurile de hipercalcemie asociată cu malignitatea sunt cancerele de sân cu metastaze osoase la distanță. La astfel de pacienți, osteoresorbția apare fie din cauza sintezei locale de citokine sau prostaglandine activatoare de osteoclaste, fie prin distrugerea directă a țesutului osos de către tumora metastatică. Astfel de metastaze sunt de obicei multiple și pot fi detectate prin radiografie sau scintigrafie.

În unele cazuri, hipercalcemia apare la pacienții cu tumori maligne fără metastaze osoase. Acest lucru este tipic pentru o varietate de carcinoame scuamoase, carcinom renal, cancer de sân sau cancer ovarian. Anterior, se credea că această afecțiune este cauzată de producția ectopică de hormon paratiroidian. Cu toate acestea, studiile moderne indică faptul că tumorile maligne produc foarte rar hormon paratiroidian adevărat. Nivelul său, atunci când este determinat prin metode standard de laborator, este fie suprimat, fie complet nedetectabil, în ciuda prezenței hipofosfatemiei, fosfaturiei și a unei creșteri a cAMP nefrogenic în urină. Peptida asemănătoare hormonului paratiroidian a fost recent izolată din unele forme de tumori asociate cu hipercalcemie fără metastaze osoase. Această peptidă este semnificativ mai mare decât molecula nativă de hormon paratiroidian, dar conține un fragment N-terminal al lanțului său, care se leagă de receptorii hormonului paratiroidian din oase și rinichi, imitând multe dintre efectele sale hormonale. Această peptidă asemănătoare hormonului paratiroidian poate fi determinată în prezent prin kituri de laborator standard. Este posibil ca alte forme ale peptidei să fie asociate cu tumori umane individuale. Există, de asemenea, posibilitatea ca unele tumori (de exemplu, limfomul sau leiomioblastomul) să sintetizeze anormal 1,25(OH)2-vitamina D3 activă, ceea ce duce la o absorbție intestinală crescută a calciului, provocând o creștere a calciului din sânge, deși o scădere a nivelului de vitamina D din sânge este tipică în tumorile solide maligne.

Sarcoidoză

Sarcoidoza este asociată cu hipercalcemie în 20% din cazuri și cu hipercalciurie în până la 40% din cazuri. Aceste simptome au fost descrise și în alte boli granulomatoase, cum ar fi tuberculoza, lepra, berilioza, histioplasmoza și coccidioidomicoza. Cauza hipercalcemiei în aceste cazuri este, aparent, conversia excesivă nereglementată a 25(OH)-vitaminei Dg cu activitate scăzută în metabolitul puternic 1,25(OH)2D3, datorită expresiei 1a-hidroxilazei în celulele mononucleare ale granuloamelor.

Boli endocrine și creșterea calciului în sânge

Multe boli endocrine pot apărea și în cazul hipercalcemiei moderate. Acestea includ tireotoxicoza, hipotiroidismul, hipercorticismul, hipocorticismul, feocromocitomul, acromegalia, excesul de somatotropină și prolactină. Mai mult, dacă excesul de hormoni acționează în principal prin stimularea secreției de hormon paratiroidian, atunci deficitul acestora duce la o scădere a proceselor de mineralizare osoasă. În plus, hormonii tiroidieni și glucocorticoizii au un efect osteoresorbtiv direct, stimulând activitatea osteoclastelor, provocând o creștere a calciului în sânge.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Medicamente

Diureticele tiazidice stimulează reabsorbția calciului și, prin urmare, cresc calciul din sânge.

Efectul preparatelor cu litiu nu a fost pe deplin elucidat. Se crede că litiul interacționează atât cu receptorii de calciu, reducându-le sensibilitatea, cât și direct cu celulele paratiroidiene, stimulând hipertrofia și hiperplazia acestora în cazul utilizării prelungite. Litiul reduce, de asemenea, activitatea funcțională a tireocitelor, ducând la hipotiroidism, care implică și alte mecanisme hormonale ale hipercalcemiei. Acest efect al acestui element a condus la identificarea unei forme separate de hiperparatiroidism primar - hiperparatiroidismul indus de litiu.

Așa-numitul sindrom lapte-alcali, asociat cu aportul masiv de calciu și alcalii în exces prin alimente, poate duce la hipercalcemie reversibilă. De regulă, o creștere a calciului în sânge se observă la pacienții care tratează necontrolat gastrita hiperacidă sau ulcerul peptic cu medicamente alcalinizante și lapte proaspăt de vacă. Se pot observa alcaloză metabolică și insuficiență renală. Utilizarea inhibitorilor pompei de protoni și a blocantelor H2 a redus semnificativ probabilitatea apariției acestei afecțiuni. Dacă se suspectează sindromul lapte-alcali, nu trebuie uitată de posibila combinație de ulcer peptic (cu evoluție severă persistentă), gastrinom și hiperparatiroidism primar în cadrul variantei sindromului MEN 1 sau sindromului Zollinger-Ellison.

Cauze iatrogene

Starea de imobilizare prelungită, în special imobilizarea completă, duce la hipercalcemie din cauza resorbției osoase accelerate. Acest efect, nu este în întregime explicabil, este asociat cu absența gravitației și a încărcărilor asupra scheletului. Creșterea calciului în sânge se dezvoltă în decurs de 1-3 săptămâni de la începerea repausului la pat din cauza procedurilor ortopedice (gips, tracțiune scheletică), leziunilor coloanei vertebrale sau tulburărilor neurologice. Odată cu reluarea încărcărilor fiziologice, starea metabolismului calciului se normalizează.

Cauzele iatrogene includ supradozajul de vitamine D și A, utilizarea pe termen lung a diureticelor tiazidice și a preparatelor cu litiu.

Hipervitaminoza D, așa cum s-a indicat deja mai sus, provoacă hipercalcemie prin creșterea absorbției calciului în intestin și stimularea osteoresorbției în prezența hormonului paratiroidian.

Boli ereditare care duc la hipercalcemie

Hipercalcemia hipocalciurică benignă familială este o patologie ereditară autosomal dominantă asociată cu o mutație a receptorilor sensibili la calciu, crescând pragul de sensibilitate al acestora. Boala se manifestă de la naștere, afectează mai mult de jumătate din rudele de sânge și este ușoară, nesemnificativă clinic. Sindromul este caracterizat prin hipercalcemie (pronunțată), hipocalciurie (mai puțin de 2 mmol/zi), un raport redus între clearance-ul calciului și clearance-ul creatininei (mai puțin de 1%), niveluri moderat crescute sau superioare normale ale hormonului paratiroidian în sânge. Uneori există o hiperplazie difuză moderată a glandelor paratiroide.

Hipercalcemia idiopatică a copilăriei este o afecțiune genetică rară, caracterizată prin absorbția intestinală crescută a calciului. Creșterea nivelului de calciu se datorează sensibilității crescute a receptorilor enterocitari la vitamina D sau intoxicației cu vitamina D (de obicei prin intermediul organismului unei mame care alăptează și ia suplimente de vitamine).

Diagnosticul diferențial al hiperparatiroidismului primar și al altor hipercalcemii reprezintă adesea o problemă clinică serioasă, însă unele prevederi fundamentale ne permit să restrângem drastic gama de cauze posibile ale patologiei.

În primul rând, trebuie ținut cont de faptul că hiperparatiroidismul primar se caracterizează printr-o creștere inadecvată a nivelului de hormon paratiroidian în sânge (incompatibilă cu nivelul crescut sau superior normalului de calciu extracelular). Creșterea simultană a calciului și a hormonului paratiroidian în sânge poate fi detectată pe lângă hiperparatiroidismul primar în hiperparatiroidismul terțiar și hipercalcemia hipocalciurică familială. Cu toate acestea, hiperparatiroidismul secundar și, în consecință, cel terțiar ulterior au un istoric lung și o patologie inițială caracteristică. În hipercalcemia hipocalciurică familială, există o scădere a excreției de calciu prin urină, natura familială a bolii, debutul precoce al acesteia, un nivel ridicat de calciu în sânge cu o ușoară creștere a hormonului paratiroidian în sânge, ceea ce este atipic pentru hiperparatiroidismul primar.

Alte forme de hipercalcemie, cu excepția secreției ectopice extrem de rare de hormon paratiroidian de către tumorile neuroendocrine ale altor organe, sunt însoțite de supresia naturală a nivelului de hormon paratiroidian în sânge. În cazul hipercalcemiei umorale în tumorile maligne fără metastaze osoase, în sânge se poate detecta o peptidă asemănătoare hormonului paratiroidian, în timp ce nivelul hormonului paratiroidian nativ va fi aproape de zero.

Pentru o serie de boli asociate cu absorbția intestinală crescută a calciului, niveluri crescute de 1,25(OH)2-vitamina D3 în sânge pot fi detectate în laborator.

Alte metode de diagnostic instrumental ne permit să detectăm modificări ale oaselor, rinichilor și glandelor paratiroide în sine, caracteristice hiperparatiroidismului primar, ajutând astfel la diferențierea acestuia de alte variante de hipercalcemie.