Boala Parkinson - Tratament

Boala Parkinson poate fi tratată prin înlocuirea sau compensarea deficitului de dopamină din creier. În stadiile incipiente, prin utilizarea regulată a agoniștilor receptorilor dopaminergici sau a precursorului dopaminei, levodopa (L-DOPA), este posibilă eliminarea aproape completă a simptomelor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Tratamentul simptomatic al bolii Parkinson

În prezent, atât preparatele standard cu levodopa, cât și preparatele cu eliberare prelungită, care diferă în ceea ce privește viteza de dizolvare în stomac, sunt utilizate pentru tratarea bolii Parkinson. Deschiderea valvei pilorice deschide calea pentru ca medicamentul să pătrundă în intestinul subțire, unde este absorbit. Absorbția levodopei în sânge este asigurată de un sistem special de transport pentru aminoacizii neutri și aromatici. În acest sens, alimentele bogate în proteine pot împiedica absorbția levodopei din intestin. De asemenea, levodopa depășește bariera hematoencefalică cu ajutorul unui sistem special de transport. Astfel, aminoacizii neutri nu numai din intestinul subțire, ci și din sânge încetinesc acumularea de levodopa în creier.

În stadiile incipiente ale bolii Parkinson, răspunsul terapeutic la levodopa depinde puțin de viteza de livrare a levodopei la creier, deoarece dopamina formată din levodopa administrată anterior se acumulează în terminațiile dopaminergice rămase și este eliberată după cum este necesar. Într-un stadiu ulterior, pacienții dezvoltă fluctuații, starea pacienților ameliorându-se la începutul dozei, iar simptomele crescând din nou până la sfârșitul acțiunii sale (fenomenul de „epuizare la sfârșitul dozei”). Modificarea efectului levodopei într-un stadiu avansat este aparent asociată cu o pierdere progresivă a terminațiilor dopaminergice presinaptice. În stadiul incipient al bolii Parkinson, terminațiile dopaminergice rămase sunt probabil suficiente pentru a acumula cantitatea necesară de dopamină și a o elibera în conformitate cu nevoile neuronilor. Pe măsură ce boala progresează, terminațiile dopaminergice devin prea puține și nu mai pot asigura acumularea de dopamină. Prin urmare, efectul clinic reflectă doar acțiunea imediată a levodopei. Fenomenul de „dispariție la sfârșitul dozei” se caracterizează printr-o scădere a duratei efectului unei singure doze, drept urmare efectul dozei anterioare nu persistă până la debutul administrării următoarei doze. În timp, tranzițiile de la o stare relativ favorabilă la o stare de imobilitate devin din ce în ce mai bruște și mai bruște (fenomenul „on-off”). Pe măsură ce boala progresează, nivelul sinaptic al dopaminei depinde din ce în ce mai mult de nivelul momentan al levodopei din creier și, prin urmare, de fluctuațiile nivelului de levodopa și aminoacizi din sânge. Astfel, deteriorarea stării („off”) apare pe fondul unei concentrații insuficiente de medicament în sânge, iar ameliorarea („on”) - pe fondul unor niveluri adecvate sau excesive de medicament în sânge. Ca urmare, fluctuațiile devin din ce în ce mai pronunțate. Dezvoltarea diskineziilor indică o supradoză relativă de levodopa, care poate apărea din cauza faptului că un număr mic de terminații supraviețuitoare nu pot face față sarcinii de a elimina excesul de dopamină din fanta sinaptică. O creștere a sensibilității receptorilor postsinaptici la dopamină și o modificare a stării funcționale a neuronilor striatali postsinaptici pot juca, de asemenea, un anumit rol.

Tratamentul cu levodopa crește biodisponibilitatea dopaminei în creier. Deoarece dopamina este metabolizată de MAO, acest lucru poate fi însoțit de o formare crescută a radicalilor liberi. Unii sugerează că radicalii liberi pot accelera progresia bolii, dar nu există dovezi clinice ale acestui fenomen. Unii experți consideră că momentul prescrierii levodopei ar trebui amânat cât mai mult posibil pentru a minimiza posibilul efect dăunător al radicalilor liberi. În timp ce alții recomandă, dimpotrivă, administrarea levodopei cât mai curând posibil pentru a reduce dizabilitatea și mortalitatea. În prezent, se desfășoară studii prospective controlate pentru a rezolva această problemă.

Receptorii dopaminergici D1 și D2 joacă un rol cheie în boala Parkinson. Obținerea unui efect antiparkinsonian optim necesită, aparent, stimularea simultană a ambelor tipuri de receptori. Cu toate acestea, majoritatea agoniștilor receptorilor dopaminergici utilizați în prezent - bromocriptina, pergolidul, ropinirolul, pramipexolul - acționează în principal asupra receptorilor D1. Deși toate aceste medicamente pot fi eficiente ca monoterapie în stadiul incipient al bolii Parkinson, unele date sugerează că este necesară și o anumită stimulare a receptorilor D1 pentru a obține un efect maxim.

Deși agoniștii receptorilor dopaminergici D exacerbează diskineziile deja dezvoltate sub influența levodopei, nu s-au raportat diskinezii sau fenomenul „on-off” la pacienții care primesc doar un agonist al receptorilor dopaminergici. Rămâne neclar dacă stimularea receptorilor D1 este necesară pentru dezvoltarea diskineziilor. Este posibil ca la pacienții care tolerează monoterapia cu un agonist al receptorilor D2, boala pur și simplu nu a ajuns încă în stadiul în care se dezvoltă diskineziile. În același timp, studiile prospective controlate efectuate în ultimii ani au arătat că prin inițierea tratamentului cu un agonist al receptorilor dopaminergici și apoi adăugarea unui medicament cu levodopa, dacă este necesar, este posibilă întârzierea dezvoltării fluctuațiilor și a diskineziilor.

Rareori, pacienții își pierd răspunsul la levodopa. Mecanismul de dezvoltare a rezistenței la levodopa rămâne neclar, deoarece levodopa poate fi transformată în dopamină în afara terminațiilor dopaminergice. Cel mai adesea, tratamentul este limitat de efectele secundare grave ale levodopei.

Medicamentele care amplifică eliberarea de dopamină, blochează recaptarea acesteia sau blochează metabolismul acesteia pot fi, de asemenea, utile în boala Parkinson. În unele cazuri, se utilizează chiar și amfetamine. Antidepresivele triciclice sunt utile ca terapie adjuvantă. Inhibitorii monoaminooxidazei B și ai catecol-O-metiltransferazei sunt utilizați pentru a spori sau prelungi acțiunea levodopei, în special la pacienții aflați în stadiu avansat cu fluctuații.

Direcționarea altor sisteme neurotransmițătoare (non-dopaminergice) poate fi, de asemenea, eficientă în boala Parkinson. Timp de mulți ani, antagoniștii receptorilor colinergici muscarinici au fost pilonul principal al tratamentului pentru parkinsonism, iar medicamente precum tritexifenidilul și benzotropina au fost cei mai frecvent utilizați agenți antiparkinsonieni. Utilizarea acestor medicamente este de obicei limitată de efectele lor secundare (confuzie, uscăciunea gurii, retenție urinară), care sunt deosebit de frecvente la vârstnici.

Îmbunătățirea transmiterii GABAergice cu benzodiazepine poate fi utilă la pacienții care prezintă atacuri de panică asociate cu „disfuncția la sfârșitul dozei” sau „închiderea tratamentului”. O altă abordare aflată în curs de dezvoltare este reprezentată de antagoniștii receptorilor de glutamat. Deoarece glutamatul este un neurotransmițător în căile corticostriatale, corticosubtalamice și subtalamofugale, antagoniștii receptorilor de glutamat pot reduce unele simptome ale parkinsonismului prin reducerea hiperactivității în aceste circuite. Printre medicamentele utilizate în prezent, amantadina are capacitatea de a bloca receptorii NMDA. Deși eficacitatea sa este limitată atunci când este utilizată în stadiul inițial, studii recente au arătat că poate reduce severitatea diskineziilor la pacienții cu boală Parkinson în stadiu avansat.

Tratamentul preventiv al bolii Parkinson

Terapia preventivă (neuroprotectoare) își propune să oprească sau să încetinească pierderea ulterioară a neuronilor dopaminergici și a terminațiilor acestora la pacienții cu boală Parkinson evidentă clinic sau în stadiul preclinic al acesteia. Au fost dezvoltate experimental mai multe abordări clinice. Una a implicat blocarea MAO, deoarece s-a presupus că această enzimă este capabilă să transforme compușii exogeni în metaboliți toxici. O altă abordare a vizat reducerea conținutului de radicali liberi din creier, iar o a treia limitarea potențialei excitotoxicități induse de glutamat prin blocarea receptorilor NMDA. Studiile clinice cu selegilină, un inhibitor selectiv al MAO de tip B, și alfa-tocoferol, un antioxidant care neutralizează radicalii liberi, nu au confirmat capacitatea lor de a încetini progresia bolii. Alte medicamente antioxidante sunt testate în prezent, deoarece vitamina E nu pătrunde suficient de bine în creier.

Încetinirea pierderii terminalelor dopaminergice prin terapie preventivă va face posibilă prelungirea semnificativă a timpului în care pacientul răspunde bine la terapia simptomatică. În ultimii ani, metodele de neuroimagistică funcțională (PET, SPECT) au arătat că rata de pierdere a markerilor terminali dopaminergici din striat este mai mică cu agoniștii receptorilor dopaminergici (de exemplu, ropinirol sau pramipexol) decât cu levodopa, dar sunt necesare studii suplimentare pentru a confirma această constatare și a determina semnificația sa clinică.