Boala Parkinson - Cauze și patogeneză

Boala Parkinson este o tulburare neurologică progresivă caracterizată în principal prin simptome motorii precum rigiditate, hipokinezie și tremor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cauzele bolii Parkinson

Dezvoltarea parkinsonismului este multifactorială și poate fi asociată cu efectele anumitor toxine, cum ar fi manganul, monoxidul de carbon și MPTF.

Cauze externe

Mangan. Parkinsonismul la animalele de experiment și la mineri poate apărea sub influența concentrațiilor mari de mangan. Expunerea ocupațională pe termen lung și cronică la Mn (> 1 mg/m3) este un factor de risc pentru boala Parkinson. Baza patomorfologică a parkinsonismului cu mangan este pierderea neuronilor din globus pallidus și substantia nigra, probabil ca urmare a efectului toxic direct al metalului. [ 4 ]

Monoxid de carbon (CO). Parkinsonismul poate fi cauzat de expunerea la niveluri ridicate de monoxid de carbon. Într-un studiu efectuat pe 242 de pacienți cu intoxicație cu monoxid de carbon (CO) examinați între 1986 și 1996, parkinsonismul a fost diagnosticat la 23 (9,5%). [ 5 ] Această variantă de parkinsonism toxic este de obicei insensibilă la medicamentele cu levodopa, ceea ce ajută la diferențierea acesteia de boala Parkinson. Sindromul se bazează pe moartea neuronilor din striat și globus pallidus. [ 6 ]

MPTP (neurotoxină 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridină). Mai mulți dependenți de droguri care au injectat meperidină intravenoasă asociată cu MPTP au dezvoltat sindrom parkinsonian acut. Acesta a fost ulterior reprodus la animalele de laborator prin injectarea de MPTP singur. Se crede că MPTP este convertit de MAO de tip B într-un metabolit activ, MPP+, care se acumulează în terminalele dopaminergice prin intermediul sistemului de transport cu afinitate mare al dopaminei. În neuronii dopaminergici, MPP+ este stocat legat de neuromelanină. Prin eliberarea sa lentă, inhibă complexul I al lanțului de transport al electronilor mitocondriali, promovând formarea excesivă de radicali liberi care sunt toxici pentru neuroni. Deși MPP+ poate inhiba complexul I în alte celule, acestea îl eliberează mai rapid decât neuronii dopaminergici. [ 7 ]

Scanările PET efectuate la mai multe persoane asimptomatice cărora li s-a administrat MPTF au arătat o reducere a numărului de terminații dopaminergice. Mai multe dintre aceste persoane au dezvoltat ulterior simptome parkinsoniene, ceea ce susține în continuare ideea că pierderea neuronală legată de vârstă ar putea contribui la boală.

Numeroase studii au asociat expunerea la pesticide cu un risc crescut de boală Parkinson. [ 8 ] Alte riscuri sugerate includ viața în zone rurale și anumite ocupații.

Fumatul, consumul de cafeină și utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) par să reducă riscul de boala Parkinson (BP), în timp ce o dietă hipolipidică și lactată, un aport caloric ridicat și traumatismele craniene pot crește riscul.[ 9 ]

Riscul crescut de boală Parkinson (BP) la bărbați în comparație cu femeile este bine cunoscut; bărbații au o probabilitate de aproximativ două ori mai mare de a dezvolta boala decât femeile. Datele experimentale susțin un potențial rol neuroprotector al estrogenilor. [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

O analiză a datelor medicale de la peste 62 de milioane de persoane din Statele Unite a descoperit o legătură între îndepărtarea apendicelui și un risc crescut de a dezvolta boala Parkinson. Studiul a constatat că probabilitatea de a dezvolta boala Parkinson a crescut de peste trei ori după o apendicectomie și nu a fost afectată de vârstă, sex sau rasă.

Cauze genetice

Există mai multe forme de boală Parkinson, dintre care unele (<5%) sunt monogene, adică cauzate de mutații în gene individuale. În prezent, au fost identificate șase gene pentru forma clinic clasică de parkinsonism, inclusiv trei autozomal dominante (SNCA, LRRK2, VPS35) și trei autozomal recesive (Parkin, PINK1, DJ-1). În plus, există numeroase gene care cauzează forme atipice de parkinsonism. [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Patogeneza bolii Parkinson

Baza patomorfologică a bolii Parkinson constă în scăderea numărului de neuroni producători de dopamină din substantia nigra și, într-o măsură mai mică, din tegmentul ventral. Înainte ca acești neuroni să moară, în ei se formează incluziuni citoplasmatice eozinofile numite corpi Lewy. Pierderea a peste 80% din neuronii dopaminergici pigmentați din substantia nigra duce la o scădere semnificativă a numărului de terminații dopaminergice presinaptice și, în consecință, a zonelor de recaptare a dopaminei și la o scădere a activității tirozin hidroxilazei, precum și la o scădere a conținutului de dopamină din putamen. Într-o măsură mai mică, nucleul caudat, nucleul accumbens și cortexul frontal, care primesc inervație în principal din tegmentul ventral, sunt lipsite de inervație dopaminergică. Nivelurile metaboliților dopaminergici, cum ar fi acidul homovanilic sau dihidroxifenilacetatul, scad într-o măsură mai mică decât dopamina însăși, indicând o creștere a turnover-ului dopaminei și o activitate crescută a terminalelor dopaminergice rămase. Studiile post-mortem au arătat că numărul receptorilor dopaminergici D1 și D2 este crescut la pacienții netratați cu boala Parkinson. Cu toate acestea, nu se observă astfel de modificări la pacienții tratați, fie din cauza stimulării prelungite a acestor receptori de către medicamente, fie din cauza modificărilor secundare ale neuronilor striatali postsinaptici. [ 16 ]

Din cauza scăderii eliberării de dopamină, inhibiția striatală mediată de receptorii B2 este slăbită, ceea ce duce la hiperactivitatea căii indirecte. În același timp, stimularea striatală mediată de receptorii D1 este slăbită, ceea ce duce la scăderea activității căii directe. Conform acestui model, pacienții cu boala Parkinson au dificultăți în îndeplinirea sarcinilor legate de implementarea mișcărilor secvențiale - din cauza scăderii funcției căii directe, și există o inhibare excesivă a mișcărilor concomitente, ceea ce duce la oligokinezie și bradikinezie - din cauza creșterii activității căii indirecte.

În boala Parkinson, numărul de neuroni noradrenergici din locus coeruleus scade, apoi terminațiile noradrenergice din părțile anterioare ale creierului. La animalele cu parkinsonism experimental, s-a constatat o creștere a turnover-ului acetilcolinei în creier, dar aceste modificări nu au fost confirmate în studiile efectuate pe pacienți cu parkinsonism. La pacienții cu boala Parkinson, antagoniștii receptorilor colinergici muscarinici (anticolinergicele) reduc severitatea simptomelor, în special a tremorului.

La animalele de laborator netratate cu parkinsonism experimental, s-a observat numărul de receptori GABA în segmentul extern al globului pallidus și creșterea acestuia în segmentul intern al globului pallidus și al substanței negre. Aceste date sunt în concordanță cu presupunerile de hiperactivitate a căii indirecte și hipoactivitate a căii directe în boala Parkinson. Agoniștii receptorilor GABA pot avea un efect benefic în boala Parkinson prin atenuarea exacerbării simptomelor induse de stres. În studiile efectuate pe creierul pacienților cu boala Parkinson, s-au observat niveluri scăzute de serotonină, dar nu există dovezi convingătoare ale unei scăderi a numărului de neuroni din nucleii rafe. La pacienții cu boala Parkinson care suferă de depresie, conținutul markerilor serotoninergici din lichidul cefalorahidian este mai mic decât la pacienții fără depresie. Prin urmare, antidepresivele care acționează asupra sistemului serotoninergic sunt adesea utilizate pentru a trata tulburările afective în boala Parkinson. [ 17 ]

Concentrații mari de enkefalină și dinorfină au fost găsite în striat. Prima este concentrată predominant în neuronii de proiecție GABAergici ai căii indirecte, cea de-a doua în neuronii GABAergici ai căii directe. Deși s-au găsit concentrații mari de receptori opioizi și canabinoizi în globus pallidus și substantia nigra, practic nu au existat studii privind eficacitatea opioidelor și canabinoizilor în parkinsonism.

Deși glutamatul, substanța P, neurotensina, somatostatina și colecistokinina pot fi, de asemenea, implicate în patogeneza bolii Parkinson, în prezent nu există agenți care să afecteze selectiv aceste sisteme. [ 18 ] Din punct de vedere teoretic, inhibarea transmiterii glutamatergice pe căile corticostriatale sau subtalamopalidale poate fi eficientă în boala Parkinson. Cu toate acestea, în prezent sunt în desfășurare studii clinice pentru a testa această ipoteză. [ 19 ]

Susceptibilitate selectivă. Pierderea neuronilor dopaminergici în boala Parkinson se poate datora mai multor factori. În primul rând, există declinul numărului de celule dopaminergice legat de vârstă. Atât studiile patologice postmortem, cât și datele tomografiei cu emisie de pozitroni arată că oamenii experimentează o pierdere naturală a neuronilor dopaminergici și a terminalelor acestora odată cu vârsta. Acest fenomen, combinat cu factori genetici și de mediu, poate explica creșterea incidenței bolii Parkinson odată cu vârsta. Este posibil ca unii indivizi să se nască cu un număr mai mic de neuroni dopaminergici. În consecință, se poate presupune că, chiar și ca urmare a îmbătrânirii normale, numărul de neuroni va scădea sub pragul de dezvoltare a simptomelor. La alții, factorii genetici sunt la lucru, accelerând pierderea neuronilor legată de vârstă. S-a observat că la pacienții care, în tinerețe, au fost expuși la anumite toxine sau agenți infecțioși care reduc numărul de neuroni dopaminergici, simptomele se pot agrava odată cu vârsta, probabil ca urmare a „suprapunerii” procesului de moarte neuronală legată de vârstă. [ 20 ]

Doar o mică parte dintre pacienții cu boala Parkinson au o natură familială, iar defectul genetic poate fi moștenit autosomal dominant sau transmis odată cu genomul mitocondrial de la mamă. În mai multe familii cu parkinsonism de tip autosomal dominant, a fost identificată o mutație în gena alfa-sinucleinei. Ulterior s-a descoperit că alfa-sinucleina este componenta principală a corpilor Lewy. În acest sens, se presupune că acumularea și agregarea patologică a alfa-sinucleinei poate fi un factor cheie care duce la moartea celulară prin stimularea mecanismelor de sinucidere celulară programată (apoptoză). În acest caz, acumularea de alfa-sinucleină poate fi asociată cu modificări determinate genetic în structura sa, modificări patologice post-translaționale în conformația sa sau disfuncții ale sistemelor care previn acumularea proteinelor în celulă și asigură degradarea lor metabolică. O proporție semnificativă dintre pacienții cu boala Parkinson prezintă disfuncții mitocondriale, care pot contribui la creșterea formării radicalilor liberi, un produs secundar al metabolismului energetic ineficient. Substantia nigra conține în mod normal concentrații mari de substanțe antioxidante (captatori de radicali liberi), cum ar fi glutationul și catalaza, dar nivelurile acestora în creier sunt semnificativ reduse în boala Parkinson. Este posibil ca un dezechilibru în formarea și neutralizarea radicalilor liberi să joace un rol important în patogeneza acestei boli. [ 21 ]

Factori exogeni. Pandemia de gripă care a izbucnit după Primul Război Mondial a fost însoțită de cazuri rare de encefalită Economo. Acești pacienți au dezvoltat un sindrom parkinsonian acut, care a fost adesea însoțit de manifestări suplimentare, cum ar fi crizele oculogire. La alți pacienți, manifestări similare s-au dezvoltat la luni sau ani după faza acută a bolii. Examinarea patologică a creierului pacienților cu parkinsonism postencefalitic a relevat încurcături neurofibrilare în substantia nigra, mai degrabă decât corpii Lewy caracteristici bolii Parkinson. Se crede că agentul cauzal al bolii a fost un virus care putea penetra neuronii substantia nigra și ducea la distrugerea acestora, provocând sindromul parkinsonian imediat sau întârziat. Acest virus a fost cauza unui număr semnificativ de cazuri de parkinsonism începând cu anii 1930. Ulterior, au fost descrise cazuri de parkinsonism cauzat de encefalită de alte etiologii. [ 22 ]