Obiceiul avortului spontan - Cauze

În structura avorturilor spontane obișnuite se disting factorii genetici, anatomici, endocrini, imunologici și infecțioși. Excluzând toate cauzele menționate mai sus, rămâne un grup de paciente la care originea avortului spontan obișnuit este neclară (avorturi spontane idiopatice). Conform lui C. Coulam și colab. (1996), 80% din avorturile spontane idiopatice se bazează pe tulburări imune nerecunoscute.

Nu există dovezi convingătoare că endometrioza provoacă avorturi spontane recurente sau că tratamentul medical sau chirurgical al endometriozei reduce incidența avorturilor spontane recurente.

Conform conceptelor actuale, pe lângă cauzele genetice și parțial infecțioase care duc la formarea unui embrion anormal, implementarea efectului dăunător al altor factori (anatomici, endocrini, imunologici) constă în crearea unui fundal nefavorabil pentru dezvoltarea unui ovul fertilizat complet genetic, ceea ce duce la epuizarea capacității de rezervă a corionului și încetarea dezvoltării (embriogenezei). Perioadele critice din primul trimestru de sarcină sunt recunoscute ca fiind 6-8 săptămâni (moartea embrionului) și 10-12 săptămâni (expulzia ovulului fertilizat).

[ 1 ]

Cauze genetice ale avortului spontan obișnuit

Factorii genetici reprezintă 3-6% din cauzele avorturilor spontane obișnuite. În cazul întreruperilor sporadice de sarcină în primul trimestru, aproximativ 50% din avorturi prezintă anomalii cromozomiale. Majoritatea acestora (95%) sunt modificări ale numărului de cromozomi - monosomie (pierderea unui cromozom), trisomie (prezența unui cromozom suplimentar), care sunt rezultatul unor erori în meioză, precum și poliploidie (o creștere a compoziției cromozomilor cu un set haploid complet), care apare atunci când un ovul este fertilizat de doi sau mai mulți spermatozoizi. În avorturile spontane sporadice, trisomia este cel mai des întâlnită - 60% din totalul mutațiilor (cel mai adesea pe cromozomul 16, precum și pe 13, 18, 21, 22), pe locul al doilea ca frecvență se află sindromul Shereshevsky-Turner (cromozomul 45 X0) - 20%, restul de 15% fiind explicate de poliploidie (în special triploidie).

În cazul unei modificări a numărului de cromozomi într-un avort spontan, examinarea cariotipului părinților nu relevă cel mai adesea nicio patologie, iar probabilitatea unei boli cromozomiale a fătului în timpul unei sarcini ulterioare este de 1%. În schimb, la examinarea avorturilor la cuplurile cu avort spontan obișnuit, se observă modificări structurale ale cromozomilor (intra- și intercromozomiale) în 3-6% din cazuri. La examinarea cariotipului părinților, se constată rearanjări cromozomiale echilibrate în 7% din cazuri. Cel mai adesea, acestea sunt translocații reciproce, în care un segment al unui cromozom este situat în locul unui alt segment al unui cromozom neomolog, precum și mozaicism al cromozomilor sexuali, inversiune și detectarea cromozomilor sub formă de inel. În cazul prezenței unor astfel de rearanjări la unul dintre soți, procesele de împerechere și separare a cromozomilor sunt împiedicate în timpul meiozei, ceea ce duce la pierderea (ștergerea) sau dublarea (duplicarea) secțiunilor de cromozomi din gameți. Acest lucru are ca rezultat așa-numitele rearanjări cromozomiale dezechilibrate, în care embrionul este fie neviabil, fie servește ca purtător al unei patologii cromozomiale severe. Probabilitatea de a avea un copil cu anomalii cromozomiale dezechilibrate în prezența unor rearanjări cromozomiale echilibrate în cariotipul unuia dintre părinți este de 1-15%. Diferențele de date sunt asociate cu natura rearanjărilor, dimensiunea segmentelor implicate, sexul purtătorului și istoricul familial.

Diagnosticare

Anamneză

• Boli ereditare la membrii familiei.
• Prezența anomaliilor congenitale în familie.
• Nașterea copiilor cu retard mintal.
• Prezența infertilității și/sau a avortului spontan de origine necunoscută la un cuplu căsătorit sau la rude.
• Prezența cazurilor neclare de mortalitate perinatală.

Metode speciale de cercetare

• Un studiu al cariotipului părinților este indicat în special pentru cuplurile căsătorite la nașterea unui nou-născut cu defecte de dezvoltare, pe lângă antecedente de avort spontan, precum și în cazurile de avort spontan obișnuit în stadiile incipiente ale sarcinii.
• Analiza citogenetică a avortului în cazurile de naștere de copil mort sau mortalitate neonatală.

Indicații pentru consultarea altor specialiști

Dacă la părinți se detectează modificări ale cariotipului, este necesară o consultație cu un genetician pentru a evalua gradul de risc de a avea un copil cu o patologie sau, dacă este necesar, pentru a decide asupra problemei donării unui ovul sau a spermei.

Managementul ulterioar al pacientului

Dacă un cuplu căsătorit are un cariotip patologic, chiar și la unul dintre părinți, se recomandă efectuarea diagnosticului prenatal în timpul sarcinii - biopsie corionică sau amniocenteză - din cauza riscului ridicat de tulburări de dezvoltare la făt.

Cauze anatomice ale avortului spontan obișnuit

Cauzele anatomice ale avortului spontan obișnuit includ:

• anomalii congenitale în dezvoltarea uterului (dublarea completă a uterului; uter bicornat, în formă de șa, unicornat; sept intrauterin parțial sau complet);
• defecte anatomice dobândite;
• aderențe intrauterine (sindromul Asherman);
• fibroame uterine submucoase;
• insuficiență istmico-cervicală.

Frecvența anomaliilor anatomice la pacientele cu avort spontan obișnuit variază de la 10 la 16%. Frecvența apariției malformațiilor uterine care pot duce la avort spontan (dar nu la infertilitate) în raport cu toate malformațiile uterine este următoarea: uter bicorn - 37%, uter în formă de șa - 15%, sept intrauterin - 22%, dedublare completă a uterului - 11%, uter unicornuat - 4,4%.

Diagnosticul avortului spontan obișnuit

Anamneză

În cazul patologiei anatomice a uterului, se observă mai des întreruperi tardive de sarcină și nașteri premature, însă, în cazul implantării pe septul intrauterin sau în apropierea nodului miomatos, sunt posibile și întreruperi premature de sarcină.

În cazul insuficienței istmico-cervicale, semnul patognomonic este întreruperea spontană a sarcinii în trimestrul al doilea sau nașterea prematură timpurie, care apare relativ rapid și cu puține dureri.

În cazul malformațiilor uterine, este necesar să se acorde atenție indiciilor anamnestice ale patologiei tractului urinar (adesea însoțite de anomalii congenitale ale uterului) și naturii dezvoltării funcției menstruale (indicii ale hematometrei cu un corn rudimentar funcțional al uterului).

Metode speciale de examinare

• În prezent, histerosalpingografia se efectuează pentru stabilirea unui diagnostic, care permite studierea formei cavității uterine, identificarea prezenței fibroamelor submucoase, a aderențelor, septurilor uterine și determinarea permeabilității trompelor uterine. Pentru a diagnostica patologia uterină, este rațional să se efectueze histerosalpingografia în perioada dintre menstruație și ovulație, adică în prima fază a ciclului menstrual după încetarea secrețiilor hemoragice (ziua 7-9 a ciclului). Pentru a diagnostica insuficiența istmo-cervicală, studiul se efectuează în a doua fază a ciclului menstrual (ziua 18-20) pentru a determina starea orificiului intern al colului uterin. Înainte de efectuarea histerosalpingografiei, este necesar să se excludă bolile inflamatorii ale organelor pelvine sau să se trateze acestea.
• Histeroscopia a devenit răspândită în ultimii ani și a devenit standardul de aur pentru diagnosticarea patologiei intrauterine. Cu toate acestea, datorită costului său mai mare în comparație cu histerosalpingografia, metoda este utilizată la femeile cu indicații de patologie intrauterină pe baza datelor ecografice preliminare. Histeroscopia poate fi utilizată pentru a examina cavitatea uterină, a determina natura patologiei intrauterine și, dacă este disponibil echipamentul necesar (rezectoscop), pentru a efectua un tratament chirurgical minim invaziv - îndepărtarea aderențelor, a ganglionilor miom submucoși și a polipilor endometriali. La îndepărtarea unui sept intrauterin, se preferă histerorezectoscopia cu control laparoscopic, care previne posibilitatea perforării peretelui uterin.
• Ecografia se efectuează în prima fază a ciclului menstrual, ceea ce permite un diagnostic prezumtiv al miomului uterin submucos, al aderențelor intrauterine, iar în a doua fază a ciclului - identificarea unui sept intrauterin și a unui uter bicorn. Această metodă are o importanță deosebită în stadiile incipiente ale sarcinii, când sensibilitatea sa în diagnosticarea acestor afecțiuni este de 100%, iar specificitatea sa este de 80%. În afara sarcinii, diagnosticul necesită confirmare suplimentară prin alte metode.
• Autorii străini subliniază avantajul sonohisterografiei (ecografie cu ajutorul unui senzor transvaginal cu introducerea prealabilă a unei soluții de clorură de sodiu 0,9% în cavitatea uterină) față de histerosalpingografie, deoarece permite diagnosticul diferențial între septul intrauterin și uterul bicorn. Cu sonohisterografia, este posibil nu numai să se studieze forma cavității uterine, ci și să se determine configurația fundului corpului uterin. În țara noastră, această metodă nu a devenit larg răspândită.
• În unele cazuri complexe, RMN-ul organelor pelvine este utilizat pentru verificarea diagnosticului. Metoda permite obținerea de informații valoroase în cazul anomaliilor de dezvoltare uterină însoțite de o dispunere atipică a organelor în pelvis. RMN-ul este important în cazul unui corn uterin rudimentar pentru a decide dacă este recomandabilă îndepărtarea acestuia. Necesitatea îndepărtării cornului uterin rudimentar apare în cazul conexiunii sale cu tuba și ovarul pentru a preveni formarea și dezvoltarea ovulului fecundat în acesta. Întreruperea sarcinii în cazul anomaliilor anatomice ale uterului poate fi asociată cu implantarea nereușită a ovulului fecundat (pe septul intrauterin, în apropierea nodului miom submucos), vascularizație și recepție insuficient dezvoltate a endometrului, relații spațiale strânse în cavitatea uterină (de exemplu, în cazul deformării cavității de către un nod miom), adesea însoțite de ICI, și tulburări hormonale.

Tratamentul avortului spontan obișnuit

Tratament chirurgical

În prezența unui sept intrauterin, a ganglionilor miomatici submucoși și a aderențelor, cel mai eficient tratament chirurgical este prin histeroresectoscopie. Frecvența avorturilor spontane ulterioare la acest grup de femei după tratament este de 10% comparativ cu 90% înainte de operație. Comparând rezultatele metroplastiei efectuate prin laparotomie și histeroresectoscopie transcervicală, P. Heinonen (1997) a obținut rezultate care indică o traumă mai mică și o eficacitate mai mare a histeroresectoscopiei; procentul de sarcini care au dus la nașterea unor copii viabili a fost de 68% și, respectiv, 86%.

Îndepărtarea chirurgicală a septului intrauterin, a aderențelor și a ganglionilor miomului submucos elimină avortul spontan în 70-80% din cazuri. Cu toate acestea, este ineficientă la femeile cu malformații uterine care au avut nașteri normale cu avorturi spontane recurente ulterioare. Este probabil ca în astfel de cazuri factorul anatomic să nu fie cauza principală și este necesar să se caute alte cauze ale avortului spontan.

S-a dovedit că metroplastia abdominală este asociată cu un risc semnificativ de infertilitate postoperatorie și nu îmbunătățește prognosticul sarcinilor ulterioare. Prin urmare, este mai bine să se acorde prioritate histeroscopiei și operațiilor laparoscopice.

Tratament medicamentos

Eficacitatea introducerii DIU, a dozelor mari de medicamente estrogenice, a introducerii unui cateter Foley în cavitatea uterină după operații pentru îndepărtarea aderențelor, a septului intrauterin nu a fost dovedită. Se recomandă planificarea sarcinii la cel puțin 3 luni după operație. Pentru a îmbunătăți creșterea endometrului, se efectuează terapie hormonală ciclică timp de 3 cicluri menstruale [14]. Timp de 3 luni, în primele 14 zile ale ciclului, se recomandă administrarea unui medicament care conține 2 mg de 17-beta-estradiol, în următoarele 14 zile - 2 mg de 17-beta-estradiol și 20 mg de didrogesteron (10 mg de didrogesteron ca parte a unui medicament combinat plus 10 mg de didrogesteron sub formă de comprimate separate).

Managementul ulterioar al pacientului

Caracteristici ale evoluției sarcinii cu uter bicorn sau dublarea uterului (când există 2 cavități uterine):

• În stadiile incipiente ale sarcinii, sângerarea apare adesea din cornul „gol” sau din cavitatea uterină din cauza unei reacții deciduale pronunțate; tactica în acest caz ar trebui să fie conservatoare și să constea în utilizarea agenților antispasmodici și hemostatici;
• amenințarea cu întreruperea sarcinii în diferite etape;
• dezvoltarea insuficienței istmico-cervicale;
• întârzierea creșterii intrauterine din cauza insuficienței placentare.

În stadiile incipiente ale sarcinii, în caz de sângerare, se recomandă repaus la pat și semi-patat, precum și administrarea de medicamente hemostatice, antispastic și sedative și terapia cu progestative (didrogesteron în doză zilnică de 20 până la 40 mg) până la 16-18 săptămâni de gestație.

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cauze endocrine ale avortului spontan obișnuit

Conform diverșilor autori, cauzele endocrine ale avortului spontan reprezintă 8 până la 20%. Cele mai semnificative dintre acestea sunt deficitul de fază luteală (LPD), hipersecreția de LH, disfuncția tiroidiană și diabetul zaharat.

Bolile tiroidiene severe sau diabetul zaharat pot duce la avorturi spontane repetate. Cu toate acestea, în cazul diabetului zaharat compensat, riscul de avorturi spontane obișnuite nu diferă de cel din populația generală.

În același timp, incidența ridicată a hipotiroidismului în populație impune screening cu măsurarea nivelului de TSH. La pacientele cu avort spontan obișnuit, insuficiența fazei luteale se observă în 20-60% din cazuri, iar semnele ecografice ale ovarelor polichistice - în 44-56%. Conform literaturii de specialitate, influența tulburărilor hormonale individuale asupra formării complexului de simptome al avortului spontan obișnuit rămâne controversată. Studiile lui M. Ogasawara și colab. (1997) nu au relevat în anamneză diferențe fiabile în frecvența întreruperii sarcinii cu și fără LPI la pacientele cu două sau mai multe avorturi spontane anterioare, excluzând cauzele autoimune, anatomice și infecțioase.

Insuficiența funcției corpului galben poate fi rezultatul mai multor factori nefavorabili:

• tulburări ale secreției de FSH și LH în prima fază a ciclului menstrual;
• vârf precoce sau, dimpotrivă, prea târziu al eliberării de LH;
• hipoestrogenism ca o consecință a foliculogenezei inadecvate. Toate aceste afecțiuni nu sunt supuse corectării prin terapie de substituție cu medicamente gestagene în perioada postovulatorie. Studiile prospective efectuate de L. Regan și colab. au arătat o creștere semnificativă a frecvenței avorturilor spontane la pacientele cu hipersecreție de LH în a 8-a zi a ciclului menstrual, comparativ cu femeile cu niveluri normale de LH în sânge (65% și, respectiv, 12% din avorturi spontane). Efectul dăunător al unei creșteri premature a LH este asociat cu reluarea prematură a celei de-a doua diviziuni meiotice și ovulația unui ovul imatur, precum și cu inducerea producției de androgeni de către celulele tecale, împreună cu recepția endometrială afectată sub influența insuficienței gestagene. Cu toate acestea, reducerea preliminară a nivelurilor de LH preovulatorii cu agoniști ai hormonului de eliberare a gonadotropinei, fără măsuri suplimentare care vizează prelungirea sarcinii ulterioare, nu oferă reducerea așteptată a frecvenței avorturilor spontane.

Standardul de aur pentru diagnosticarea NLF este examinarea histologică a materialului obținut din biopsia endometrială în a doua fază a ciclului, pe parcursul a 2 cicluri menstruale.

Diagnosticul altor cauze ale disfuncției ovulatorii, cum ar fi hiperprolactinemia, hipotiroidismul, excesul funcțional de androgeni (ovarieni sau suprarenali), trebuie însoțit de prescrierea unui tratament adecvat.

Diagnosticare

Istoric și examen fizic

• Istoric. Factori de luat în considerare: menarhă tardivă, ciclu menstrual neregulat (oligomenoree, amenoree, creștere bruscă în greutate, pierdere în greutate, infertilitate, avorturi spontane precoce obișnuite).
• Examinare: tip corporal, înălțime, greutate corporală, hirsutism, severitatea caracterelor sexuale secundare, prezența striurilor, examinarea glandelor mamare pentru galactoree.
• Teste diagnostice funcționale: măsurarea temperaturii rectale pe parcursul a 3 cicluri menstruale.

Metode speciale de cercetare

• Studiu hormonal:
  • în prima fază a ciclului menstrual (ziua 7-8) – determinarea conținutului de FSH, LH, prolactină, TSH, testosteron, 17-hidroxiprogesteron (17-OP), DHEAS;
  • în a doua fază a ciclului menstrual (21–22 zile) – determinarea conținutului de progesteron (indicatorii normativi ai nivelurilor de progesteron sunt foarte variabili, metoda neputând fi utilizată fără a lua în considerare alți factori).
• Ecografie:
  • în prima fază a ciclului menstrual (ziua 5-7) – diagnosticul patologiei endometriale, ovare polichistice;
  • în a doua fază a ciclului menstrual (20–21 zile) – măsurarea grosimii endometrului (normal 10–11 mm, se corelează cu conținutul de progesteron).
• O biopsie endometrială pentru verificarea NLF se efectuează cu 2 zile înainte de menstruația așteptată (în ziua a 26-a cu un ciclu de 28 de zile). Această metodă este utilizată în cazurile în care diagnosticul este neclar. Pentru a studia modificările endometrului în așa-numita perioadă de „fereastră de implantare”, se efectuează o biopsie în ziua a 6-a după ovulație.

Tratament

La diagnosticarea NLF (conform graficelor de temperatură rectală, durata celei de-a doua faze este mai mică de 11 zile, se observă o creștere treptată a temperaturii, transformare secretorie insuficientă a endometrului conform datelor biopsiei endometriale, niveluri scăzute de progesteron în serul sanguin), este necesar să se identifice cauza unor astfel de tulburări.

Dacă NLF este însoțită de hiperprolactinemie, se efectuează RMN-ul cerebral. O metodă alternativă este radiografia craniului (regiunea sella turcica).

Prima etapă în hiperprolactinemie este excluderea adenomului hipofizar, care necesită tratament chirurgical. În absența unor modificări semnificative, hiperprolactinemia este considerată funcțională, iar tratamentul cu bromocriptină este prescris pentru normalizarea nivelului de prolactină. Doza inițială de bromocriptină este de 1,25 mg/zi timp de 2 săptămâni, după monitorizarea nivelului de prolactină, dacă indicatorii nu se normalizează, doza este crescută la 2,5 mg/zi. În cazul unei creșteri semnificative a nivelului de prolactină, doza inițială este de 2,5 mg/zi. Dacă apare o sarcină, administrarea de bromocriptină trebuie întreruptă.

Dacă se detectează hipotiroidism, natura patologiei tiroidiene se determină împreună cu un endocrinolog. În orice caz, este indicată terapia zilnică cu levotiroxină sodică, doza fiind selectată individual până la normalizarea nivelului de TSH. Dacă apare o sarcină, tratamentul cu levotiroxină sodică trebuie continuat. Problema oportunității creșterii dozei în primul trimestru de sarcină se decide împreună cu un endocrinolog după primirea rezultatelor unui examen hormonal (nivelul de TSH, tiroxina liberă).

Corectarea NLF se efectuează în două moduri. Prima metodă este stimularea ovulației, a doua metodă este terapia de substituție cu preparate de progesteron.

Prima opțiune de tratament este stimularea ovulației cu citrat de clomifen. Această metodă de tratament se bazează pe faptul că majoritatea tulburărilor fazei luteale se instalează în faza foliculară a ciclului. Nivelurile constant reduse de progesteron în a doua fază sunt o consecință a foliculogenezei afectate în prima fază a ciclului. Această tulburare va fi corectată cu un succes mai mare prin administrarea de doze mici de citrat de clomifen în faza foliculară timpurie decât prin prescrierea de progesteron în a doua fază a ciclului.

În primul ciclu, doza de citrat de clomifen este de 50 mg/zi, din a 5-a până în a 9-a zi a ciclului menstrual. Eficacitatea este monitorizată folosind grafice de temperatură rectală, măsurători ale nivelului de progesteron în a 2-a fază a ciclului sau ecografie dinamică. Dacă nu există un efect suficient în al 2-lea ciclu de stimulare a ovulației, doza de citrat de clomifen trebuie crescută la 100 mg/zi, din a 5-a până în a 9-a zi a ciclului. Doza maximă posibilă în al 3-lea ciclu de stimulare a ovulației este de 150 mg/zi. O astfel de creștere a dozei este posibilă numai dacă medicamentul este bine tolerat (fără dureri intense în abdomenul inferior și zona lombară și fără alte semne de hiperstimulare ovariană).

A doua opțiune de tratament: terapia de substituție cu preparate de progesteron, care promovează transformarea secretorie completă a endometrului, ceea ce dă efectul necesar la pacientele cu avort spontan obișnuit cu ovulație prezervată. În plus, în ultimii ani s-a stabilit că administrarea preparatelor de progesteron are nu numai un efect hormonal, ci și unul imunomodulator, suprimând reacțiile de rejet din partea celulelor imunocompetente din endometru. În special, un efect similar a fost descris pentru dihidrogesteron în doză de 20 mg/zi. În scopul terapiei de substituție, se utilizează didrogesteron în doză de 20 mg/zi pe cale orală sau progesteron micronizat vaginal în doză de 200 mg/zi. Tratamentul se efectuează în a 2-a zi după ovulație (a doua zi după creșterea temperaturii rectale) și continuă timp de 10 zile. Dacă apare sarcina, tratamentul cu preparate de progesteron trebuie continuat.

Cercetările moderne nu au confirmat eficacitatea gonadotropinei corionice umane în tratamentul avortului spontan recurent.

În hiperandrogenismul (geneză ovariană sau adrenală) la pacientele cu avort spontan obișnuit, tratamentul medicamentos este indicat datorită efectului androgenilor asupra completitudinii ovulației și stării endometrului. În cazul unei încălcări a biosintezei androgenilor suprarenali, este posibil efectul lor virilizant asupra fătului feminin, prin urmare, terapia cu steroizi se efectuează în interesul fătului.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Hiperandrogenismul genezei ovariene (ovare polichistice)

Istoric, examen fizic și rezultate ale examinărilor speciale

• Istoric: menarhă tardivă, tulburări ale ciclului menstrual precum oligomenoreea (de obicei primară, mai rar secundară). Sarcinile sunt rare, de obicei întrerupte spontan în primul trimestru, cu perioade lungi de infertilitate între sarcini.
• Examinare: hirsutism, acnee, vergeturi, indice de masă corporală crescut (opțional).
• Diagrame de temperatură rectală: ciclurile anovulatorii alternează cu cicluri cu ovulație și NLF.
• Examen hormonal: niveluri ridicate de testosteron, nivelurile de FSH și LH pot fi crescute, raportul LH/FSH este mai mare de 3. Ecografie: ovare polichistice.

Tratament

Tratament non-medicamentos

Pierdere în greutate - terapie dietetică, activitate fizică.

Tratament medicamentos

• Orlistat în doză de 120 mg la fiecare masă principală. Durata tratamentului se stabilește ținând cont de efect și tolerabilitate.
• Reducerea preliminară a testosteronului cu preparate care conțin acetat de ciproteronă (2 mg) și EE (35 mcg) timp de 3 cicluri menstruale.
• Întreruperea administrării contraceptivelor, suport hormonal pentru a doua fază a ciclului (terapie cu gestagen) - didrogesteron în doză de 20 mg/zi din ziua 16 până în ziua 25 a ciclului menstrual. Dacă nu există ovulație spontană, se trece la etapa următoare.
• Stimularea ovulației cu citrat de clomifen la o doză inițială de 50 mg/zi, din ziua a 5-a până în ziua a 9-a a ciclului menstrual, cu terapie simultană cu progesterone (didrogesteron în doză de 20 mg/zi, din ziua a 16-a până în ziua a 25-a a ciclului) și dexametazonă (0,5 mg).
• În absența sarcinii, doza de citrat de clomifen este crescută la 100–150 mg/zi odată cu administrarea de gestageni în a doua fază a ciclului și dexametazonă (0,5 mg). S-a stabilit că, deși dexametazona reduce doar nivelul androgenilor suprarenali, ovulația și concepția apar semnificativ mai des în cazul tratamentului cu citrat de clomifen și dexametazonă decât în cazul utilizării doar a citratului de clomifen [12].
• Se efectuează trei cicluri de stimulare a ovulației, după care se recomandă o pauză de trei cicluri menstruale cu suport gestagenic și o decizie privind tratamentul chirurgical utilizând abord laparoscopic (rezecție ovarelor în pană, vaporizare cu laser).

Managementul ulterioar al pacientului

Gestionarea sarcinii trebuie însoțită de suport gestagenic până la 16 săptămâni de sarcină (didrogesteron în doză de 20 mg/zi sau progesteron micronizat în doză de 200 mg/zi), dexametazona fiind prescrisă doar în primul trimestru de sarcină. Monitorizarea este obligatorie pentru diagnosticarea la timp a insuficienței istmo-cervicale și, dacă este necesar, corectarea chirurgicală a acesteia.

Hiperandrogenismul adrenal (sindromul adrenogenital pubertal și postpubertal)

Sindromul adrenogenital (AGS) este o boală ereditară asociată cu o perturbare a sintezei hormonilor cortexului suprarenal din cauza deteriorării genelor responsabile de sinteza unui număr de sisteme enzimatice. Boala este moștenită autosomal recesiv, cu transmiterea genelor mutante de la ambii părinți, care sunt purtători sănătoși.

În 90% din cazuri, sindromul adrenogenital este cauzat de mutații ale genei CYP21B, ceea ce duce la o perturbare a sintezei 21-hidroxilazei.

Istoric, examen fizic și rezultate ale examinărilor speciale

• Istoric: menarhă tardivă, ciclu menstrual ușor prelungit, posibilă oligomenoree, avorturi spontane în primul trimestru, posibilă infertilitate.
• Examinare: acnee, hirsutism, corp android (umeri lați, pelvis îngust), hipertrofie clitorală.
• Diagrame de temperatură rectală: ciclurile anovulatorii alternează cu cicluri cu ovulație și NLF.
• Test hormonal: niveluri ridicate de 17-OP, DHEAS.
• Ecografie: ovarele sunt neschimbate.

Un semn patognomonic în afara sarcinii este o creștere a concentrației de 17-OP în plasma sanguină.

În prezent, pentru diagnosticarea formei latente, non-clasice de hiperandrogenism adrenal se utilizează un test cu ACTH. Pentru acest test se utilizează Synacthen - un polipeptid sintetic care are proprietățile ACTH-ului endogen, adică stimulează fazele inițiale de sinteză a hormonilor steroizi din colesterol în glandele suprarenale.

Testul Synacthen (un analog ACTH): 1 ml (0,5 mg) de synacthen este injectat subcutanat în umăr, conținutul inițial de 17-OP și cortizol fiind determinat mai întâi în proba de plasmă sanguină de dimineață, prelevată la 9 ore după injectare. O probă de sânge de control este prelevată la 9 ore după injectare pentru a determina nivelul de 17-OP și cortizol. Indicele de determinare (D) este apoi calculat folosind formula:

D = 0,052 × 17-OP + 0,005 × Cortizol/17-OP - 0,018 × Cortizol/17-OP

Dacă coeficientul D este mai mic sau egal cu 0,069, aceasta indică absența hiperandrogenismului suprarenal. Dacă coeficientul D este mai mare de 0,069, trebuie considerat că hiperandrogenismul este cauzat de o disfuncție a glandelor suprarenale.

Tratament medicamentos

Principalul tratament pentru hiperandrogenismul cauzat de deficitul de 21-hidroxilază îl reprezintă glucocorticoizii, care sunt utilizați pentru a suprima secreția excesivă de androgeni.

Managementul ulterioar al pacientului

Datorită efectului virilizant al androgenilor materni asupra fătului, cu un diagnostic stabilit de hiperandrogenism adrenal, tratamentul cu dexametazonă la o doză inițială de 0,25 mg este prescris înainte de sarcină și continuat la o doză selectată individual (de la 0,5 la 1 mg) pe tot parcursul sarcinii. La o femeie cu avort spontan obișnuit care suferă de hiperandrogenism adrenal, este inadecvată întreruperea tratamentului, deoarece frecvența avorturilor spontane în absența tratamentului ajunge la 14%, cu continuare - 9%.

Având în vedere faptul că pacientele cu sindrom adrenogenital pot transmite această genă fătului, este necesar să se efectueze diagnostice prenatale: la 17-18 săptămâni de sarcină, se prescrie un test de sânge pentru a determina conținutul de 17-OP la mamă. Dacă nivelul hormonului din sânge este crescut, se determină concentrația acestuia în lichidul amniotic. Dacă conținutul de 17-OP în lichidul amniotic este crescut, se diagnostichează sindromul adrenogenital la făt. Din păcate, este imposibil să se determine severitatea sindromului adrenogenital (forma ușoară sau severă cu pierdere de sare) prin nivelul de 17-OP din lichidul amniotic. Problema menținerii sarcinii în această situație este decisă de părinți.

Dacă tatăl copilului este purtător al genei sindromului adrenogenital și în familie au existat cazuri de copii născuți cu acest sindrom, atunci pacientul, chiar și fără hiperandrogenism adrenal, primește dexametazonă în interesul fătului (pentru a preveni virilizarea fătului feminin) în doză de 20 mcg/kg greutate corporală, maxim 1,5 mg/zi în 2-3 doze după mese. La 17-18 săptămâni, după stabilirea sexului fătului și a expresiei genei sindromului adrenogenital (pe baza rezultatelor amniocentezei), tratamentul se continuă până la sfârșitul sarcinii dacă fătul este o fată cu sindrom adrenogenital. Dacă fătul este un băiat sau o fată care nu este purtător al genei sindromului adrenogenital, administrarea dexametazonei poate fi întreruptă.

Dacă o femeie cu avort spontan obișnuit suferă de hiperandrogenism adrenal, atunci tratamentul cu dexametazonă se efectuează pe tot parcursul sarcinii și se întrerupe numai după naștere. În a 3-a zi după naștere, doza de dexametazonă se reduce treptat (cu 0,125 mg la fiecare 3 zile) până la întreruperea completă în perioada postpartum.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Hiperandrogenismul de geneză mixtă (ovarian și adrenal)

Istoric, examen fizic și rezultate ale examinărilor speciale

• Istoric: menarhă tardivă, tulburări ale ciclului menstrual precum oligomenoreea (de obicei primară, mai rar secundară), amenoreea, posibile leziuni, comoții cerebrale. Sarcinile sunt rare, de obicei întrerupte spontan în primul trimestru, perioade lungi de infertilitate între sarcini.
• Examen fizic: hirsutism, acnee, vergeturi, acanthosis nigricans, indice de masă corporală crescut, hipertensiune arterială.
• Diagrame de temperatură rectală: ciclurile anovulatorii alternează cu cicluri cu ovulație și NLF.
• Examen hormonal: niveluri ridicate de testosteron, nivelurile de FSH și LH pot fi crescute, raportul LH/FSH mai mare de 3, niveluri ridicate de DHEAS și 17-OP, poate fi prezentă hiperprolactinemie.
• Ecografie: ovare polichistice.
• Electroencefalografie: modificări ale activității bioelectrice a creierului.
• Hiperinsulinemie, tulburări ale metabolismului lipidic (colesterol ridicat, lipoproteine cu densitate mică și lipoproteine cu densitate foarte mică), toleranță scăzută la glucoză sau niveluri crescute ale glicemiei.

Tratament

Tratament non-medicamentos

Pierdere în greutate (dietă hipocalorică, activitate fizică).

Tratament medicamentos

Prima etapă - în prezența rezistenței la insulină, se recomandă prescrierea metforminei într-o doză zilnică de 1000-1500 mg pentru a crește sensibilitatea la insulină.

A doua etapă - în cazul tulburărilor severe ale ciclului menstrual și al nivelurilor ridicate de testosteron, se recomandă prescrierea de medicamente cu efect antiandrogenic care conțin acetat de ciproteronă (2 mg) și etinilestradiol (35 mcg) timp de 3 luni.

A treia etapă este stimularea ovulației, urmată de suport gestagenic (schema este descrisă mai sus) și administrarea de dexametazonă într-o doză zilnică de 0,25-0,5 mg.

În caz de hiperprolactinemie și hipotiroidism, trebuie efectuată o corecție medicamentoasă adecvată în ciclurile de stimulare a ovulației. Dacă apare o sarcină, administrarea de bromocriptină trebuie întreruptă și administrarea de levotiroxină trebuie continuată.

Dacă stimularea ovulației este ineficientă, trebuie decisă problema prescrierii inductorilor direcți de ovulație, oportunitatea tratamentului chirurgical al ovarelor polichistice sau a fertilizării in vitro.

Managementul ulterioar al pacientului

La pacientele cu sindrom metabolic, sarcina este adesea complicată de hipertensiune arterială, nefropatie, hipercoagulare, în legătură cu care este necesară monitorizarea tensiunii arteriale, hemostasiogramele încă din stadiile incipiente ale sarcinii și corectarea tulburărilor apărute (dacă este necesar) cu medicamente antihipertensive, antiagregante plachetare și anticoagulante. Medicamentele gestagenice sunt prescrise până la 16 săptămâni de sarcină - didrogesteron în doză de 20 mg/zi sau progesteron micronizat în doză de 200 mg/zi în 2 doze.

Toate femeile cu hiperandrogenism reprezintă un grup de risc pentru dezvoltarea insuficienței istmico-cervicale. Monitorizarea stării colului uterin trebuie efectuată începând cu săptămâna a 16-a de sarcină, dacă este necesar - corectarea chirurgicală a insuficienței istmico-cervicale.

Cauze imunologice ale avortului spontan obișnuit

În prezent, se știe că aproximativ 80% din toate cazurile de pierderi repetate de sarcină, anterior inexplicabile (după excluderea cauzelor genetice, anatomice, hormonale), sunt asociate cu tulburări imune. Se disting tulburările autoimune și aloimune, care duc la avort spontan obișnuit.

În procesele autoimune, țesuturile proprii ale sistemului imunitar devin obiectul agresiunii, adică răspunsul imun este îndreptat împotriva propriilor antigene. În această situație, fătul suferă secundar ca urmare a deteriorării țesuturilor mamei.

În tulburările aloimune, răspunsul imun al femeii este îndreptat împotriva antigenelor embrionare/fetale primite de la tată și care sunt potențial străine organismului mamei.

Tulburările autoimune cel mai frecvent întâlnite la pacientele cu avort spontan obișnuit includ prezența în ser a autoanticorpilor antifosfolipidici, antitiroidieni și antinucleari. Astfel, s-a stabilit că 31% dintre femeile cu avort spontan obișnuit în afara sarcinii au autoanticorpi anti-tiroglobulină și peroxidază tiroidiană (autoanticorpi microsomali tiroidieni [peroxidază tiroidiană]); în aceste cazuri, riscul de avort spontan în primul trimestru de sarcină crește la 20%. În cazul avortului spontan obișnuit, prezența anticorpilor antinucleari și antitiroidieni indică necesitatea unor examinări suplimentare pentru a identifica procesul autoimun și a verifica diagnosticul.

Sindromul antifosfolipidic (APS) rămâne o afecțiune autoimună general recunoscută, care duce la moartea embrionară/fetală.

Tulburări aloimune

În prezent, procesele aloimune care duc la respingerea fetală includ prezența unui număr crescut (mai mult de 3) de antigene comune ale sistemului complex major de histocompatibilitate la soți (adesea observat în căsătoriile consangvine); niveluri scăzute de factori blocanți în serul mamei; niveluri crescute de celule natural killer (celule NK CD56, CD16) în endometrul și sângele periferic al mamei, atât în afara sarcinii, cât și în timpul acesteia; niveluri ridicate ale concentrației unui număr de citokine în endometru și serul sanguin, în special interferonul gamma, factorul de necroză tumorală a, interleukinele-1 și 2.

În prezent, se studiază factorii aloimuni care duc la pierderi premature de sarcină și modalitățile de corectare a afecțiunilor menționate mai sus. Nu există un consens cu privire la metodele de terapie. Potrivit unor cercetători, imunizarea activă cu limfocite donatoare nu produce un efect semnificativ, în timp ce alți autori descriu un efect pozitiv semnificativ în cazul unei astfel de imunizări și al tratamentului cu imunoglobuline.

În prezent, unul dintre agenții imunomodulatori la începutul sarcinii este progesteronul. În special, studiile au dovedit rolul didrogesteronului în doză zilnică de 20 mg la femeile cu avort spontan obișnuit în primul trimestru de sarcină, cu un nivel crescut de celule CD56 în endometru.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Trombofiliile determinate genetic

Următoarele forme de trombofilii determinate genetic sunt considerate afecțiuni trombofilice în timpul sarcinii care duc la avort spontan obișnuit.

• Deficit de antitrombină III.
• Mutația factorului V (mutația Leiden).
• Deficit de proteină C.
• Deficit de proteină S.
• Mutația genei protrombinei G20210A.
• Hiperhomocisteinemie.

Examinarea pentru identificarea cauzelor rare de trombofilie este necesară în cazurile în care au existat:

• antecedente familiale - tromboembolism înainte de vârsta de 40 de ani la rude;
• episoade sigure de tromboză venoasă și/sau arterială înainte de vârsta de 40 de ani;
• tromboză recurentă la pacient și rude apropiate;
• complicații tromboembolice în timpul sarcinii și după naștere la utilizarea contracepției hormonale;
• pierderi repetate de sarcină, nașteri de copii morți, întârziere a creșterii intrauterine, dezlipire de placentă;
• preeclampsie cu debut precoce, sindrom HELLP.

Cauze infecțioase ale avortului spontan obișnuit

Rolul factorului infecțios ca și cauză a avortului spontan obișnuit este în prezent larg dezbătut. Se știe că infecția primară în stadiile incipiente ale sarcinii poate provoca leziuni embrionare incompatibile cu viața, ceea ce duce la avort spontan sporadic. Cu toate acestea, probabilitatea reactivării infecției în același timp cu rezultatul pierderilor repetate de sarcină este neglijabilă. În plus, în prezent nu au fost descoperite microorganisme care provoacă avort spontan obișnuit. Studiile din ultimii ani au arătat că majoritatea femeilor cu avort spontan obișnuit și endometrită cronică au o prevalență a 2-3 sau mai multe tipuri de microorganisme și virusuri anaerobe obligatorii în endometru.

Conform lui V. M. Sidelnikova și colab., la femeile care suferă de avort spontan obișnuit, diagnosticul de endometrită cronică în afara sarcinii a fost verificat histologic în 73,1% din cazuri, iar în 86,7% s-a observat persistența microorganismelor oportuniste în endometru, ceea ce poate fi cu siguranță cauza activării proceselor imunopatologice. Infecția virală persistentă mixtă (virusul herpes simplex, Coxsackie A, Coxsackie B, enterovirusurile 68–71, citomegalovirus) se întâlnește la pacientele cu avort spontan obișnuit semnificativ mai des decât la femeile cu antecedente obstetricale normale. K. Kohut și colab. (1997) au arătat că procentul modificărilor inflamatorii în endometru și țesutul decidual la pacientele cu avort spontan recurent primar este semnificativ mai mare decât la femeile după avort spontan cu antecedente de cel puțin o naștere la termen.

Colonizarea bacteriană și virală a endometrului rezultă de obicei din incapacitatea sistemului imunitar și a forțelor de protecție nespecifice ale organismului (sistemul complementului, fagocitoza) de a elimina complet agentul infecțios și, în același timp, răspândirea acestuia este limitată de activarea limfocitelor T (T-helper, natural killer) și a macrofagelor. În toate cazurile menționate mai sus, are loc persistența microorganismelor, caracterizată prin atragerea fagocitelor mononucleare, natural killer, T-helper, care sintetizează diverse citokine, la locul inflamației cronice. Se pare că o astfel de stare a endometrului previne crearea imunosupresiei locale în perioada de preimplantare, care este necesară pentru a forma o barieră protectoare și a preveni respingerea unui făt pe jumătate străin.

În acest sens, înainte de sarcină, femeile cu avort spontan obișnuit ar trebui diagnosticate cu endometrită cronică. Pentru a stabili sau exclude acest diagnostic, se efectuează o biopsie endometrială în ziua 7-8 a ciclului menstrual cu examen histologic, PCR și examen bacteriologic al materialului din cavitatea uterină. La verificarea diagnosticului, endometrita cronică se tratează conform standardelor pentru tratamentul bolilor inflamatorii ale organelor pelvine.