Hiperandrogenismul ca o cauză a eșecului sarcinii

Printre tulburările hormonale care duc la avort spontan, un loc foarte important îl ocupă hiperandrogenismul - o afecțiune patologică cauzată de modificări ale secreției și metabolismului androgenilor. Conform numeroaselor studii, 46-77% din tulburările ciclului menstrual, 60-74% din infertilitatea endocrină și 21-32% din avorturile spontane sunt cauzate într-o oarecare măsură de hiperandrogenism. Una dintre consecințele grave ale hiperandrogenismului este infertilitatea endocrină. Avortul spontan se caracterizează prin forme de hiperandrogenism șterse, „neclasice”, „cu debut tardiv”, care sunt cele mai dificil de identificat a sursei excesului de androgeni, de evaluat patogeneza, de diagnosticat și de aplicat tactici de gestionare.

Hiperandrogenismul genezei suprarenale- formele sale „șterse” sunt, conform datelor noastre, principalul factor în avortul spontan la 30% dintre femeile cu hiperandrogenism. Cortexul suprarenal este format din trei zone: zona glomeruloasă, care produce aldosteron; zona fasciculată, care produce cortizol; zona reticulară, care produce androgeni într-o măsură mai mare și cortizol într-o măsură mai mică. În procesul metabolic, defectul sistemelor enzimatice provoacă o serie de perturbări în căile biosintezei hormonale, ceea ce duce la acumularea de precursori deasupra locului defectului sistemului enzimatic. Transmise prin moștenire ca trăsătură autosomal recesivă, astfel de defecte afectează diverse enzime și provoacă deficiență a acestora de severitate variabilă, ceea ce determină severitatea diferită a manifestărilor clinice.

Principalii androgeni produși de glandele suprarenale sunt DHEA, DHEA-S și androstendionă. Aceștia sunt androgeni slabi, dar în țesuturile organismului, în special în grăsime, sunt transformați în androgeni mai activi - testosteron și dihidrotestosteron etc.

Dacă rolul ACTH în sinteza cortizolului și mineralocorticoizilor este clar dovedit, atunci pentru sinteza androgenilor sunt necesari și alți factori stimulatori pe lângă ACTH.

Administrarea de dexametazonă, care suprimă complet producția de cortizol, nu este capabilă să reducă nivelul de androgeni sub 20%, dar cu toate acestea secreția de androgeni este suprimată de dexametazonă mai rapid decât de cortizol și este restabilită mai rapid, în ciuda faptului că nivelul acestora nu este redus complet. S-a constatat că prolactina este implicată în sinteza androgenilor, dar nu și a cortizolului și androstendionei.

Factorul de creștere asemănător insulinei pare să stimuleze nivelurile lor plasmatice. Hormonii steroizi circulanți se găsesc în plasmă legați de proteine - globulină care leagă corticosteronul (CBG sau transcortină), globulină care leagă testosteronul (TeBg) și albumină. Hormonii liberi sunt prezenți în cantități mici.

Formele non-clasice, latente, ale sindromului adrenogenital încep să se manifeste la vârsta adultă și seamănă cu sindromul ovarelor polichistice, dar aceste afecțiuni trebuie diferențiate, deoarece tacticile de gestionare sunt diferite.

Androgenii sunt excretați în urină sub formă de metaboliți, care sunt grupați în 17-cetosteroizi. Nivelul acestor metaboliți poate fi utilizat pentru a evalua nivelul de hiperandrogenism, dar nu și sursa lor.

Sursa suprarenală a androgenilor este indicată de niveluri ridicate de 17a-hidroxiprogesteron și sulfat de dehidroepiandrosteron în sânge. La diagnosticarea acestei tulburări, care apare în formă latentă, sunt necesare teste funcționale. Dacă nivelul de 17a-hidroxiprogesteron este peste 500 ng/dl - nu se efectuează teste suplimentare, diagnosticul este clar.

Dacă nivelul de 17 ONP este mai mare de 200 ng/dl, dar mai mic de 500 ng/dl, se efectuează un test ACTH (0,25 ml ACTH (Synacthen-depot) intravenos, după o oră - control). Dacă nivelul de 17a-hidroxiprogesteron crește cu mai mult de 1000 ng/dl, iar conform unor date cu 236-392%, atunci se poate stabili diagnosticul formei neclasice de sindrom adrenogenital.

Sindromul adrenogenital este o boală autosomal recesivă și se transmite prin intermediul genelor 21-hidroxilazei situate pe brațul scurt al cromozomului 6 în zona HLA (complex major de histocompatibilitate). În prezent, gena 21-hidroxilazei este desemnată prin termenul CYP21, iar omogenul său este pseudogena CYP21P.

Strânsa relație dintre genele 21-hidroxilazei și sistemul HLA (B14.B35) ne permite să identificăm posibili purtători ai genelor active pentru această patologie în familiile cu risc.

Se sugerează că locusul variantelor alelice ale deficitului de 21-hidroxilază determină diferite grade de deficit, ceea ce duce la forme fenotipic diferite (clasice, latente sau netratate) ale acestei boli.

Când este afectată 11 beta-hidroxilaza, o enzimă responsabilă de transformarea 11-deoxicortizolului în cortizol și a deoxicorticosteronei în corticosteron, producția de cortizol scade, iar nivelul de ACTH crește compensatoriu, crescând astfel producția de deoxicortizol și deoxicorticosteron, DHEA și androstendionă.

Boala se poate manifesta la vârsta fertilă cu manifestări șterse și se caracterizează prin hirsutism, tulburări menstruale. În forma clasică, boala se caracterizează printr-un debut foarte precoce, uneori din momentul nașterii (formă de risipă de sare a sindromului adrenogenital), virilizare pronunțată, hipertensiune arterială și este adesea însoțită de miopatie, retinopatie. Gena 11-hidroxilazei este situată pe brațul lung al cromozomului 8 și nu a fost identificată nicio legătură cu sistemul HLA.

Toți pacienții au prezentat niveluri plasmatice crescute de androgeni și deoxicortizol, în special după stimularea cu ACTH.

Deficitul de 3-beta-hidroxisteroid dehidrogenază este destul de rar, dar această enzimă este implicată în metabolismul atât al glandelor suprarenale, cât și al ovarelor și este responsabilă de sinteza progesteronului din pregnenolonă. În cazul deficitului acestei enzime, producția de cortizol este perturbată, iar excesul de pregnenolonă este transformat în dehidroepiandrosteronă.

Cu un defect parțial al acestui sistem, femeile adulte pot prezenta un ușor hirsutism (DHEA și DHEA-S sunt androgeni slabi), dar există tulburări ale ciclului menstrual care amintesc de cele din sindromul ovarelor polichistice.

Această formă de sindrom adrenogenital se observă în principal în cazul unei tumori a glandei suprarenale. Cel mai adesea, tumora afectează o singură glandă suprarenală, astfel încât producția de cortizol și ACTH este menținută într-o stare de echilibru.

În cazul dezvoltării hiperplaziei zonei reticulare a cortexului suprarenal sau al formării unei tumori în aceasta, ceea ce duce la atrofierea altor straturi ale glandei suprarenale, sindromul adrenogenital poate fi combinat cu boala Addison - insuficiență primară a cortexului suprarenal. Cu hiperplazia zonelor reticulare și fasciculare, se dezvoltă sindromul adrenogenital și sindromul Cushing.

Totuși, astfel de boli severe nu sunt tipice pentru avortul spontan.

Mecanismul întreruperii sarcinii în formele latente ale sindromului adrenogenital este cauzat de perturbarea proceselor metabolice hormonale, prezența anovulației și o a doua fază incompletă a ciclului menstrual, care servește drept manifestare clinică a formei latente a sindromului adrenogenital. În forma clasică a bolii, se observă amenoree și infertilitate.

La pacientele cu avort spontan obișnuit cu hiperandrogenism adrenal, s-au observat niveluri crescute de 17-OP, 17KS și DHEA, indicând o steroidogeneză afectată, similară sindromului adrenogenital cu debut tardiv cu deficit de 21-hidroxilază. După testul cu dexametazonă, s-a constatat o scădere semnificativă (cu 80,9%, 92%, 75,8% și, respectiv, 90%) a nivelurilor de 17KS, DHEA, 17-OP și cortizol. O creștere inadecvată (cu 236-392%) a concentrației de cortizol, DHEA și 17-OP după testul ACTH la femeile cu semne ușoare de hiperandrogenism și niveluri hormonale bazale ușor modificate a relevat forme ascunse de hiperandrogenism adrenal. 90,5% dintre pacientele din acest grup au avut un ciclu menstrual regulat în două faze, hirsutism ușor (numărul de hirsutism 9,4±0,6), adică manifestările clinice ale hiperandrogenismului au fost slab exprimate. 76,2% dintre paciente au avut antecedente de avort spontan obișnuit, iar 23,8% au avut infertilitate secundară.

Hiperandrogenismul genezei ovariene - sindromul ovarelor polichistice a fost detectat doar la 12,1% dintre cele care s-au adresat departamentului de avorturi spontane din cauza unui istoric de întrerupere a sarcinii după un tratament de succes pentru infertilitate.

Datorită evoluției complicate a sarcinii la această categorie de paciente, am decis să ne concentrăm asupra acestei forme de hiperandrogenism, deși trăsătura sa caracteristică este infertilitatea, menstruația neregulată până la amenoree, hirsutismul. Principala sursă de hiperproducție de androgeni la acest grup de paciente sunt ovarele. Disreglarea citocromului p450c17, o enzimă formatoare de androgeni în ovare și glandele suprarenale, se pare că este mecanismul patogenetic central pentru dezvoltarea sindromului ovarelor polichistice.

Cauzele sindromului ovarelor polichistice rămân neclare. Se crede că această boală începe cu adrenarha. În timpul adrenarhei, zona reticulară a cortexului suprarenal este stimulată (comparabil cu ceea ce se întâmplă în timpul stresului), ceea ce duce la o secreție crescută de androgeni de către glandele suprarenale și, ca o consecință, la o formare crescută de estrogeni la periferie (țesut adipos, piele). Nivelurile crescute de estrogen perturbă raportul LH/FSH, ceea ce stimulează ovarele să producă androgeni. Baza androgenică a acestui sindrom se deplasează de la glandele suprarenale la ovare. Secreția afectată de androgeni de către cortexul suprarenal se observă la 50% dintre pacientele cu sindrom al ovarelor polichistice, iar această formă combinată de hiperandrogenism este cel mai des observată în clinica noastră atunci când examinăm femeile cu avort spontan și hiperandrogenism.

Există dovezi ale moștenirii sindromului ovarelor polichistice ca o patologie legată de cromozomul X.

Acest sindrom nu este asociat cu tulburări în sistemul hipotalamo-hipofizo-ovarian. Ca urmare a aromatizării producției excesive de androgeni în țesuturile periferice, nivelul de estrogeni, în principal estronă, crește, raportul EVE este perturbat. Conform mecanismului de feedback, nivelul de FSH este inhibat și, în consecință, nivelul de LH crește, ceea ce duce la o stimulare suplimentară a androgenilor. În prezența unor niveluri ridicate de androgeni, atrezia foliculară începe foarte devreme. Atrezia foliculară duce la o scădere a FSH și o creștere a LH. În același timp, există o creștere a secreției pulsului de GnRH, cauzată de o scădere a producției de progesteron și disocierea efectelor inhibitorii opioide-dopaminergice. Nivelul crescut de estrogeni, care nu este supus modificărilor ciclice, provoacă o stare auto-susținută de anovulație cronică.

Aproximativ jumătate dintre pacientele cu hiperandrogenism ovarian sunt obeze. Aceste paciente prezintă adesea hiperinsulinemie și rezistență la insulină, dar acest lucru se datorează mai probabil obezității decât hiperandrogenismului. Insulina modifică steroidogeneza indiferent de secreția de gonadotropină în sindromul ovarelor polichistice. Insulina și factorul de creștere asemănător insulinei I sunt prezenți în celulele stromale ovariene, iar un defect specific (scăderea autofosforilării) în legarea la receptorii de insulină este observat la 50% dintre pacientele cu sindromul ovarelor polichistice. În acest sens, pacientele cu sindromul ovarelor polichistice dezvoltă adesea diabet, iar toleranța la glucoză trebuie monitorizată în timpul sarcinii. Normalizarea metabolismului carbohidraților poate fi realizată prin pierderea în greutate, ceea ce reduce și nivelul de androgeni.

Diagnosticul sindromului ovarelor polichistice se bazează pe date clinice, de examinare hormonală și ecografice. Conform datelor cercetărilor, pacientele cu sindrom al ovarelor polichistice prezintă manifestări mai pronunțate de androgenizare: număr de hirsut 15,2 ± 0,6; indice de masă corporală crescut (26,3 ± 0,8). Toate pacientele au prezentat oligomenoree, anovulație, o scădere semnificativă a funcției generative (antecedente de infertilitate primară, iar după o sarcină întreruptă în 64,7% - infertilitate secundară).

Examenul hormonal a relevat concentrații ridicate de LH, T, nivel crescut de FSH la toate pacientele. Examinarea cu ultrasunete a relevat ovare mărite la 78,6% dintre paciente, cu o imagine caracteristică - volum ovarian crescut, hiperplazie stromală, mai mult de 10 foliculi atrezici, cu dimensiuni de 5 până la 10 mm, situați la periferie sub o capsulă îngroșată.

Hiperandrogenism mixt - acest grup de paciente este cel mai eterogen din punct de vedere al conținutului hormonal (precum și al parametrilor clinici). Dintre contingentul de femei cu hiperandrogenism, acest grup a fost cel mai numeros și a reprezentat 57,9%. Caracteristic pentru acest grup este o creștere constantă a nivelului de DHEA (p < 0,001) și hiperprolactinemie moderată (p < 0,001). Comparativ cu parametrii hormonali la femeile cu hiperandrogenism adrenal, pacientele cu forma mixtă nu au prezentat o creștere constantă a 17-OP, iar nivelul de excreție al 17KS a fost crescut doar la 51,3% dintre femei. O caracteristică distinctivă în ceea ce privește conținutul hormonal la pacientele cu hiperandrogenism ovarian a fost o creștere moderată a LH cu valori normale ale FSH; la 1/3 dintre paciente, conținutul de FSH a fost redus.

Tabloul clinic la pacientele cu o formă mixtă de hiperandrogenism a inclus simptome caracteristice pacientelor cu hiperandrogenism adrenal și ovarian. La 49,9% dintre femei, ciclul menstrual a fost perturbat (oligomenoree, amenoree), s-au observat anovulație și infertilitate. Conform datelor ecografice, 46,1% dintre pacientele din acest grup au prezentat ovare mărite, iar 69,2% au prezentat modificări microchistice caracteristice sindromului ovarelor polichistice.

Numărul de pilozități (18,3 ± 1,0) și IMC-ul (26,5 ± 0,7) la pacientele cu niveluri crescute de 17KS au fost semnificativ mai mari decât cele la femeile din acest grup cu niveluri normale de 17KS. Majoritatea pacientelor (96%) au prezentat modificări EEG, 60,6% au prezentat modificări ale craniogramelor. Fiecare al doilea pacient a avut situații stresante, leziuni și un indice infecțios ridicat în viața sa.

Utilizarea testului cu dexamitazonă și gonadotropină corionică umanăne-a permis să identificăm o sursă mixtă de conținut excesiv de androgeni: o tendință spre creșterea nivelului de 17KS, o creștere sigură a conținutului de testosteron și 17-hidroxiprogesteron după stimularea cu hCG în timpul administrării de dexametazonă.

Datele studiului medico-genetic efectuat la femeile cu hiperandrogenism au arătat că 14,3% dintre femeile cu forme suprarenale și mixte de hiperandrogenism au prezentat forme familiale de disfuncție reproductivă și hirsutism. La rudele pacientelor cu aceste forme de hiperandrogenism, comparativ cu datele populaționale, incidența infertilității a fost de 4 ori mai mare, avorturile spontane de 10 ori mai mari, tulburările ciclului menstrual de 11 ori mai mari, iar hirsutismul de 14 ori mai mare. La pacientele cu forma ovariană de hiperandrogenism, natura genetică a bolii a fost mai puțin pronunțată. În același timp, 50% dintre paciente au avut antecedente familiale de hirsutism, tulburări ale ciclului menstrual, avorturi spontane și malformații congenitale.

Un set de studii clinice și hormonale efectuate la paciente cu diverse forme de hiperandrogenism care au suferit de avort spontan a arătat că aceste forme sunt în esență o manifestare a polimorfismului clinic al unei singure patologii, în funcție de durata și profunzimea procesului patologic și având o singură cauză principală - o încălcare a relațiilor hipotalamo-hipofizo-adreno-ovariene în diferite stadii de dezvoltare a organismului feminin. Un rol semnificativ în geneza acestor tulburări îl au factorii de mediu (diverse boli, infecții, leziuni, stres psiho-emoțional etc.), care sunt un declanșator în implementarea procesului patologic la pacientele cu un fond genetic agravat. Conform datelor obținute, pacientele cu hiperandrogenism adreno-adrenal pot fi atribuite stadiului inițial al bolii. Acest lucru este evidențiat de caracteristicile stării clinice și hormonale cu simptome ușor pronunțate de androgenizare, o frecvență ridicată a pacientelor reabilitate. Pe măsură ce tulburările din sistemul hipotalamo-hipofizo-adrenal se adâncesc, ovarele se implică în procesul patologic, cu apariția unor tulburări structurale și funcționale la nivelul acestora, ceea ce duce la formarea unor forme mixte de patologie mai severe, care prezintă dificultăți semnificative în diagnostic și tratament, și dificultăți extrem de mari în gestionarea sarcinii la acest grup de paciente.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]