Cauzele imunologice ale avortului spontan

Timp de câteva decenii, odată cu apariția unor noi posibilități metodologice în imunologie, problema relațiilor imunologice mamă-făt a primit cea mai mare atenție. Numeroase teorii ale toleranței imunologice în timpul sarcinii au fost discutate în literatura de specialitate, dar această problemă nu a fost rezolvată definitiv. Fără a ne opri asupra acestui aspect extrem de important al sarcinii, vom încerca să rezumăm datele din literatură și propriile noastre date privind aspectele imunologice ale avortului spontan.

Printre aspectele imunologice, se face o distincție între autoimune și aloimune.

Reacțiile autoimune sunt îndreptate împotriva propriilor țesuturi ale mamei, iar fătul suferă secundar, fie din cauza reacției mamei la autoanticorpi, fie din cauza identității antigenelor la care mama a dezvoltat autoanticorpi. Exemple de astfel de interacțiuni autoimune sunt trombocitopenia tranzitorie a nou-născuților, gușa toxică difuză, miastenia, lupusul eritematos sistemic și alte boli și afecțiuni autoimune în care un istoric obstetrical nefavorabil precede cu mulți ani dezvoltarea tabloului clinic al bolii autoimune. Un exemplu de astfel de afecțiune autoimună este sindromul antifosfolipidic, în care anticorpii anti-fosfolipide (APA) sunt detectați în sânge, prevenind coagularea dependentă de fosfolipide fără a inhiba activitatea factorilor specifici de coagulare. Efectul patogenetic al APA este asociat cu dezvoltarea unor afecțiuni tromboembolice repetate.

Un exemplu de efecte aloimune poate fi boala hemolitică a nou-născutului din cauza sensibilizării Rh sau ABO sau sensibilizarea la alte antigene eritrocitare Kell, Duffy, Pp etc. Un alt exemplu de tulburări aloimune este întreruperea sarcinii din cauza faptului că mama nu poate produce anticorpi care să protejeze fătul de agresiunea sa imună, din cauza compatibilității soților conform sistemului HLA.

Există o literatură vastă despre toate aceste probleme, însă pozițiile unor autori sunt respinse de datele altor cercetători. Studiile randomizate privind semnificația anumitor aspecte imunologice ale avortului spontan și diferitele opțiuni de tratament sunt practic absente.

Caracteristici ale stării imune la pacientele cu avort spontan obișnuit

Luând în considerare datele examenului virologic și bacteriologic, se pare că o astfel de persistență este asociată cu particularitățile sistemului imunitar la acest contingent de pacienți. Există un număr extrem de mare de studii pe această temă, dar practic nu există rezultate lipsite de ambiguitate.

Evaluarea totală a indicilor absoluți ai imunității celulare la femeile cu avort spontan obișnuit și infecție virală mixtă persistentă nu a relevat diferențe semnificative între acești indici și cei normativi.

O evaluare individuală mai detaliată a indicatorilor imunității celulare a relevat modificări la aproape fiecare femeie. Numărul total de CD3+ a corespuns nivelului normal doar la 20%, la 50% a scăzut, iar la 30% a crescut. Aproape toate femeile au prezentat modificări ale numărului de CD4+: la 47,5% a scăzut, iar la 50% a crescut. La 57,5% dintre femei, CD8+ a scăzut, la 20% a crescut semnificativ, iar la 22,5% a corespuns parametrilor standard. Ca urmare a acestor modificări, la 30% dintre femei, indicele imunoreglator (raportul CD4+/CD8+) a crescut și a constituit 2,06+0,08, iar la 60% a scăzut și a constituit 1,56+0,03, și doar la 10% dintre femei s-a încadrat în intervalul normal. Conținutul de substanțe killer naturale CD16+ a fost în limite normale doar la 15% dintre femei, a fost redus semnificativ la 50% și a crescut la 35%. Numărul de limfocite B CD19+ a fost redus la 45% și a crescut la 42,5% dintre femeile cu avort spontan obișnuit.

Astfel, atunci când se studiază legătura celulară a imunității la toate femeile cu avort spontan obișnuit, s-au evidențiat modificări ale legăturii celulare a imunității în sensul unei scăderi a tuturor indicatorilor.

Analiza comparativă a rezultatelor studiului indicilor relativi ai subpopulațiilor de limfocite a relevat modificări mai semnificative decât în grupul anterior. S-a constatat o scădere semnificativă statistic a conținutului de CD3+. Subpopulațiile imunoreglatoare CD4+.CD8+, valoarea lor totală s-a încadrat în intervalul normal, la fel ca în grupul de control. Cu toate acestea, la compararea lor între ele, s-a observat o scădere semnificativă a conținutului relativ de hormoni T-helper și T-supresori la femeile cu avort spontan obișnuit. Indicele imunoreglator s-a încadrat în intervalul normal. Conținutul relativ de killeri naturali (CD16+) la femeile cu avort spontan obișnuit a fost, în general, mai mare decât datele normative. Conținutul de limfocite B s-a încadrat în intervalul normal.

Astfel, analiza structurală a compoziției subpopulației de limfocite din sângele periferic a arătat abateri de la normă la peste 50% dintre femei, în direcția unei scăderi a conținutului de limfocite T, T-helper și T-supresoare și a unei creșteri a conținutului de killeri naturali la aproape jumătate dintre femeile din grupul de studiu.

Studiile de imunitate umorală nu au relevat nicio diferență față de parametrii normativi. Modificările relevate în procesele imune la nivel sistemic pot fi, în general, caracterizate ca semne de imunodeficiență secundară moderată.

Din cele de mai sus, devine clar că modificările sistemice ale legăturilor celulare și umorale ale sistemului imunitar nu pot fi considerate factori determinanți care influențează cursul procesului de gestație și rezultatul acestuia. Este nevoie de căutarea unor teste noi, mai sensibile decât indicatorii compoziției subpopulației de limfocite, care ar putea deveni markeri ai stării funcționale a celulelor sistemului imunitar. În reglarea răspunsului inflamator, inclusiv cronic, mediatorii interacțiunilor intercelulare - citokinele - joacă un rol central.

Printre cauzele imunologice ale avortului spontan în ultimii ani, a fost evidențiată activarea celulelor CD19+5+, al cărei scop principal este asociat cu producerea de autoanticorpi împotriva hormonilor esențiali pentru dezvoltarea normală a sarcinii: estradiol, progesteron, gonadotropină corionică umană.

Nivelul normal al celulelor CD19 ⁺ 5 ⁺ este cuprins între 2 și 10%. Un nivel peste 10% este considerat patologic. În cazul activării patologice a celulelor CD19+5+ din cauza conținutului crescut de autoanticorpi la hormoni, pacientele prezintă deficit de fază luteală, răspuns inadecvat la stimularea ovulației, sindromul „ovarelor rezistente”, „îmbătrânirea” prematură a ovarelor și menopauză prematură. Pe lângă efectul direct asupra hormonilor enumerați, activitatea patologică a acestor celule este însoțită de reacții insuficiente în endometru și țesutul decidual pregătitoare pentru implantare. Aceasta se exprimă prin inflamație și necroză deciduală, perturbarea formării fibrinoidelor și depunere excesivă de fibrină. În timpul sarcinii, se observă o creștere lentă a gonadotropinei corionice, deteriorarea sacului vitelin și hematoame subcorionice.

Timp de peste 20 de ani, s-au efectuat studii în conformitate cu programul OMS pentru a crea un vaccin contraceptiv acceptabil pe bază de gonadotropină corionică umană. Pentru a crea cu succes un vaccin, a fost necesară rezolvarea problemelor asociate cu imunogenitatea scăzută a moleculei de gonadotropină corionică umană și reactivitatea încrucișată ridicată cu moleculele de LH, TSH și FSH. În prezent, au fost descrise două mecanisme de acțiune ale vaccinului pe bază de gonadotropină corionică umană. În primul rând, legarea anticorpilor la gonadotropina corionică umană perturbă interacțiunea hormonului cu receptorul, ceea ce duce la regresia corpului galben și expulzarea blastocisturilor. În al doilea rând, anticorpii la gonadotropina corionică umană sunt capabili să amplifice citotoxicitatea dependentă de anticorpi a limfocitelor T îndreptate către celulele trofoblaste producătoare de gonadotropină corionică umană. Cu toate acestea, vaccinul la gonadotropină corionică umană a fost considerat ineficient din cauza reacției încrucișate cu hormonii gonadotropi, în principal cu LH. S-a încercat crearea unui vaccin bazat pe producerea de anticorpi împotriva subunității beta a gonadotropinei corionice umane, care determină activitatea biologică unică și specificitatea imunologică a acestui hormon. Eficacitatea vaccinului pe bază de gonadotropină corionică umană este destul de mare. Conform lui Talwar G. și colab. (1994), cu un titru de anticorpi împotriva gonadotropinei corionice umane peste 50 ng/ml, s-a observat o singură sarcină în 1224 de cicluri. Fertilitatea a fost restabilită cu un titru de anticorpi sub 35 ng/ml. Cu toate acestea, vaccinul nu și-a găsit aplicabilitate, deoarece pentru a menține un anumit titru de anticorpi, gonadotropina corionică umană trebuie administrată de 3-5 ori pe an; este necesară monitorizarea aproape lunară a titrului de anticorpi; Există raportări de dezvoltare încrucișată a hipotiroidismului în cazul utilizării pe termen lung a vaccinului, din cauza reacției încrucișate dintre gonadotropina corionică și TSH, agresiunea autoimună împotriva celulelor care conțin receptori pentru gonadotropina corionică în ovare și trompele uterine. Datele privind evoluția sarcinii după utilizarea vaccinului în experimentele pe animale și la femei sunt foarte puține și contradictorii.

Anticorpii împotriva gonadotropinei corionice umane au fost detectați în timpul utilizării gonadotropinelor în tratamentul infertilității și în programele de fertilizare in vitro. Conform lui Sokol R. și colab. (1980), rezistența la terapie a fost stabilită în timpul a 3 cure de tratament cu medicamente care conțin gonadotropină corionică umană. În acest caz, au fost detectați anticorpi care aveau o afinitate mare pentru gonadotropina corionică umană, LH, și o afinitate mai mică pentru FSH. Baunstein G. și colab. (1983) au detectat anticorpi cu afinitate scăzută și specificitate ridicată pentru gonadotropina corionică umană în serul femeilor după utilizarea gonadotropinei menopauzale și a gonadotropinei corionice umane pentru tratamentul infertilității. S-a sugerat că acești anticorpi pot duce la avorturi subclinice, care sunt mascate ca infertilitate de origine necunoscută.

Conform lui Pala A. și colab. (1988), anticorpii împotriva gonadotropinei corionice umane au fost detectați timp de câteva luni după un avort spontan. Studiul a observat că anticorpii împotriva gonadotropinei corionice umane pot interfera cu formarea complexului receptor hCG și pot bloca efectul său biologic. Conform lui Tulppala M. și colab. (1992), anticorpii împotriva gonadotropinei corionice umane sunt detectați după avorturi, atât spontane, cât și artificiale. Autorii notează că acești anticorpi nu au fost inhibați prin adăugarea de gonadotropină corionică umană și că, prin sensibilizare artificială cu un vaccin, anticorpii sunt inactivați prin adăugarea de gonadotropină corionică umană; de asemenea, ei consideră că prezența anticorpilor împotriva gonadotropinei corionice umane nu duce neapărat la avort spontan.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]