Principalele unități funcționale ale pielii implicate în vindecarea defectelor cutanate și a cicatricilor

Există multe molecule adezive - toate creează o rețea de suport de-a lungul căreia celulele se mișcă, legându-se de anumiți receptori de pe suprafața membranelor celulare, transmițându-și informații reciproc folosind mediatori: citokine, factori de creștere, oxid nitric etc.

Keratinocit bazal

Keratinocitul bazal nu este doar celula mamă a epidermei, care dă naștere tuturor celulelor suprapuse, ci și un sistem bioenergetic mobil și puternic. Produce o mulțime de molecule biologic active, cum ar fi factorul de creștere epidermal (EGF), factorii de creștere asemănători insulinei (IGF), factorii de creștere a fibroblastelor (FGF), factorul de creștere plachetară (PDGF), factorul de creștere a macrofagelor (MDGF), factorul de creștere endotelial vascular (VEGF), factorul de creștere transformant alfa (TGF-a) etc. După ce au aflat despre deteriorarea epidermei prin intermediul moleculelor informaționale, keratinocitele bazale și celulele cambiale ale glandelor sudoripare și foliculilor de păr încep să prolifereze activ și să se deplaseze de-a lungul fundului plăgii pentru epitelizarea acesteia. Stimulate de detritusul plăgii, mediatorii inflamației și fragmentele de celule distruse, acestea sintetizează activ factori de creștere care promovează vindecarea accelerată a rănilor.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Colagen

Principala componentă structurală a țesutului conjunctiv și cicatricial este colagenul. Colagenul este cea mai comună proteină la mamifere. Este sintetizat în piele de către fibroblaste din aminoacizi liberi în prezența unui cofactor - acidul ascorbic și constituie aproape o treime din masa totală a proteinelor umane. Conține prolină, lizină, metionină, tirozină în cantități mici. Glicina reprezintă 35%, iar hidroxiprolina și hidroxilizina reprezintă câte 22% fiecare. Aproximativ 40% din acesta se găsește în piele, unde este reprezentat de colagenul de tipurile I, III, IV, V și VII. Fiecare tip de colagen are propriile caracteristici structurale, localizare preferențială și, în consecință, îndeplinește funcții diferite. Colagenul de tip III este format din fibrile subțiri, în piele se numește proteină reticulară. Este prezent în cantități mai mari în partea superioară a dermului. Colagenul de tip I este cel mai comun colagen uman, formând fibrile mai groase în straturile profunde ale dermului. Colagenul de tip IV este o componentă a membranei bazale. Colagenul de tip V face parte din vasele de sânge și din toate straturile dermului, iar colagenul de tip VII formează fibrile de „ancorare” care leagă membranele bazale cu stratul papilar al dermului.

Structura de bază a colagenului este un lanț polipeptidic triplet, formând o structură de tip triplu helix, care constă din lanțuri alfa de diferite tipuri. Există 4 tipuri de lanțuri alfa, combinarea lor determinând tipul de colagen. Fiecare lanț are o greutate moleculară de aproximativ 120.000 kDa. Capetele lanțurilor sunt libere și nu participă la formarea helixului, astfel încât aceste puncte sunt sensibile la enzimele proteolitice, în special la colagenază, care rupe în mod specific legăturile dintre glicină și hidroxiprolină. În fibroblaste, colagenul se prezintă sub formă de triplete helixuri de procolagen. După exprimarea în matricea intercelulară, procolagenul este transformat în tropocolagen. Moleculele de tropocolagen sunt conectate între ele cu o deplasare de 1/4 din lungime, fixate prin punți disulfidice și astfel dobândesc o striație asemănătoare unei benzi vizibilă la microscopul electronic. După eliberarea moleculelor de colagen (tropocolagen) în mediul extracelular, acestea se adună în fibre și fascicule de colagen care formează rețele dense, creând o structură puternică în derm și hipoderm.

Subfibrilele ar trebui considerate cea mai mică unitate structurală a colagenului matur din dermul pielii umane. Acestea au un diametru de 3-5 μm și sunt dispuse spiralat de-a lungul fibrilei, care este considerată un element structural al colagenului de ordinul al doilea. Fibrilele au un diametru de 60 până la 110 μm. Fibrilele de colagen, grupate în fascicule, formează fibre de colagen. Diametrul unei fibre de colagen este de la 5-7 μm la 30 μm. Fibrele de colagen amplasate în apropiere se formează în fascicule de colagen. Datorită complexității structurii colagenului, prezenței structurilor triplete spiralate conectate prin legături încrucișate de diferite ordine, sinteza și catabolismul colagenului durează o perioadă lungă de timp, de până la 60 de zile.

În condiții de traumatisme cutanate, care sunt întotdeauna însoțite de hipoxie, acumularea de produse de descompunere și radicali liberi în rană, activitatea proliferativă și sintetică a fibroblastelor crește, iar acestea răspund cu o sinteză crescută de colagen. Se știe că formarea fibrelor de colagen necesită anumite condiții. Astfel, un mediu ușor acid, unii electroliți, sulfatul de condroitină și alte polizaharide accelerează fibrilogeneza. Vitamina C, catecolaminele, acizii grași nesaturați, în special acidul linoleic, inhibă polimerizarea colagenului. Autoreglementarea sintezei și degradării colagenului este, de asemenea, reglată de aminoacizii găsiți în mediul intercelular. Astfel, policationul poli-L lizină inhibă biosinteza colagenului, iar polianionul poli-L glutamatul o stimulează. Datorită faptului că timpul de sinteză a colagenului prevalează asupra timpului de degradare a acestuia, în rană are loc o acumulare semnificativă de colagen, care devine baza viitoarei cicatrici. Descompunerea colagenului se realizează cu ajutorul activității fibrinolitice a unor celule speciale și a unor enzime specifice.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Colagenază

Enzima specifică pentru descompunerea celor mai comune tipuri de colagen I și III din piele este colagenaza. Enzime precum elastaza, plasminogenul și alte enzime joacă un rol auxiliar. Colagenaza reglează cantitatea de colagen din piele și țesutul cicatricial. Se crede că dimensiunea cicatricei care rămâne pe piele după vindecarea plăgii depinde în principal de activitatea colagenazei. Aceasta este produsă de celulele epidermice, fibroblaste, macrofage, eozinofile și este o metaloproteinază. Fibroblastele care participă la distrugerea structurilor care conțin colagen se numesc fibroclaste. Unele fibroclaste nu numai că secretă colagenază, dar absorb și utilizează colagenul. În funcție de situația specifică din rană, starea macroorganismului, raționalitatea măsurilor de tratament, prezența florei concomitente, în zona leziunii predomină procesele de fibrinogeneză sau fibroclazie, adică sinteza sau distrugerea structurilor care conțin colagen. Dacă celulele proaspete care produc colagenază încetează să mai intre în locul inflamației, iar cele vechi pierd această capacitate, apare o condiție prealabilă pentru acumularea de colagen. În plus, activitatea ridicată a colagenazei la locul inflamației nu înseamnă că aceasta este o garanție a optimizării proceselor reparative și că rana este asigurată împotriva transformărilor fibroase. Activarea proceselor fibrolitice este adesea considerată o exacerbare a inflamației și a cronicizării acesteia, în timp ce predominanța fibrogenezei este considerată atenuarea acesteia. Fibrogeneza, sau formarea țesutului cicatricial la locul leziunii cutanate, se realizează în principal cu participarea mastocitelor, limfocitelor, macrofagelor și fibroblastelor. Momentul vasoactiv declanșator se realizează cu ajutorul mastocitelor, substanțe biologic active, care ajută la atragerea limfocitelor către leziune. Produșii de descompunere a țesuturilor activează limfocitele T, care prin intermediul limfokinelor conectează macrofagele la procesul fibroblastic sau stimulează direct macrofagele cu proteaze (necrohormoni). Celulele mononucleare nu numai că stimulează funcția fibroblastelor, ci le și inhibă, acționând ca adevărați regulatori ai fibrogenezei, eliberând mediatori inflamatori și alte proteaze.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Mastocite

Mastocitele sunt celule caracterizate prin pleomorfism cu nuclei mari, rotunzi sau ovali și granule bazofile colorate hipercromic în citoplasmă. Se găsesc în cantități mari în dermul superior și în jurul vaselor de sânge. Sunt o sursă de substanțe biologic active (histamină, prostaglandină E2, factori chemotactici, heparină, serotonină, factor de creștere plachetară etc.). Când pielea este deteriorată, mastocitele le eliberează în mediul extracelular, declanșând o reacție vasodilatatoare inițială pe termen scurt ca răspuns la leziune. Histamina este un medicament vasoactiv puternic care duce la vasodilatație și creșterea permeabilității peretelui vascular, în special a venulelor postcapilare. În 1891, II. Mechnikov a evaluat această reacție ca fiind protectoare pentru a facilita accesul leucocitelor și al altor celule imunocompetente la leziune. În plus, stimulează activitatea sintetică a melanocitelor, care este asociată cu pigmentarea post-traumatică frecventă. De asemenea, provoacă stimularea mitozei celulelor epidermice, care este unul dintre momentele cheie în vindecarea rănilor. Heparina, la rândul ei, reduce permeabilitatea substanței intercelulare. Astfel, mastocitele nu sunt doar regulatori ai reacțiilor vasculare din zona leziunii, ci și ai interacțiunilor intercelulare și, prin urmare, ai proceselor imunologice, protectoare și reparatoare din plagă.

Macrofage

În procesul de fibrogeneză, în repararea rănilor, limfocitele, macrofagele și fibroblastele joacă un rol decisiv. Alte celule joacă un rol auxiliar, deoarece pot influența funcția triadei (limfocite, macrofage, fibroblaste) prin intermediul histaminei și aminelor biogene. Celulele interacționează între ele și cu matricea extracelulară prin intermediul receptorilor membranari, moleculelor adezive intercelulare și ale matricei celulare, mediatorilor. Activitatea limfocitelor, macrofagelor și fibroblastelor este stimulată și de produșii de descompunere a țesuturilor, limfocitele T conectează macrofagele la procesul fibroblastic prin intermediul limfokinelor sau stimulează direct macrofagele cu proteaze (necrohormoni). Macrofagele, la rândul lor, nu numai că stimulează funcțiile fibroblastelor, dar le și inhibă prin eliberarea de mediatori inflamatori și alte proteaze. Astfel, în stadiul de vindecare a rănilor, principalele celule active sunt macrofagele, care participă activ la curățarea plăgii de detritusul celular, infecția bacteriană și promovează vindecarea rănilor.

Funcția macrofagelor din epidermă este îndeplinită și de celulele Langerhans, care se găsesc și în derm. Când pielea este deteriorată, celulele Langerhans sunt, de asemenea, deteriorate, eliberând mediatori ai inflamației, cum ar fi enzimele lizozomale. Macrofagele tisulare sau histiocitele reprezintă aproximativ 25% din elementele celulare ale țesutului conjunctiv. Acestea sintetizează o serie de mediatori, enzime, interferoni, factori de creștere, proteine ale complementului, factor de necroză tumorală, au o activitate fagocitară și bactericidă ridicată etc. Când pielea este lezată, metabolismul histiocitelor crește brusc, acestea cresc în dimensiune, activitatea lor bactericidă, fagocitară și sintetică crește, datorită căreia un număr mare de molecule biologic active pătrund în rană.

S-a stabilit că factorul de creștere a fibroblastelor, factorul de creștere epidermal și factorul asemănător insulinei secretați de macrofage accelerează vindecarea rănilor, factorul de creștere transformant - beta (TGF-B) stimulează formarea țesutului cicatricial. Activarea activității macrofagelor sau blocarea anumitor receptori ai membranelor celulare poate regla procesul de reparare a pielii. De exemplu, folosind imunostimulante, este posibilă activarea macrofagelor, crescând imunitatea nespecifică. Se știe că macrofagele au receptori care recunosc polizaharidele (manani și glucani) care conțin manoză și glucoză, care sunt conținute în Aloe Vera, prin urmare, mecanismul de acțiune al preparatelor de aloe utilizate pentru răni, ulcere și acnee care nu se vindecă pe termen lung este clar.

Fibroblaste

Baza și cea mai răspândită formă celulară a țesutului conjunctiv este fibroblastul. Funcția fibroblastelor include producerea de complexe carbohidrați-proteine (proteoglicani și glicoproteine), formarea de colagen, reticulină, fibre elastice. Fibroblastele reglează metabolismul și stabilitatea structurală a acestor elemente, inclusiv catabolismul lor, modelarea „micromediului” lor și interacțiunea epitelio-mezenchimală. Fibroblastele produc glicozaminoglicani, dintre care acidul hialuronic este cel mai important. În combinație cu componentele fibroase ale fibroblastelor, acestea determină și structura spațială (arhitectonica) țesutului conjunctiv. Populația de fibroblaste este eterogenă. Fibroblastele cu diferite grade de maturitate sunt împărțite în slab diferențiate, tinere, mature și inactive. Formele mature includ fibroclaste, în care procesul de liză a colagenului prevalează asupra funcției de producere a acestuia.

În ultimii ani, a fost specificată heterogenitatea „sistemului fibroblastic”. Au fost descoperiți trei precursori mitotic activi ai fibroblastelor - tipurile celulare MFI, MFII, MFIII și trei fibrocite postmitotice - PMFIV, PMFV, PMFVI. Prin diviziuni celulare, MFI se diferențiază succesiv în MFII, MFIII și PMMV, PMFV, PMFVI, PMFVI se caracterizează prin capacitatea de a sintetiza colagen de tipurile I, III și V, progeoglicani și alte componente ale matricei intercelulare. După o perioadă de activitate metabolică ridicată, PMFVI degenerează și suferă apoptoză. Raportul optim dintre fibroblaste și fibrocite este de 2:1. Pe măsură ce fibroblastele se acumulează, creșterea lor încetinește ca urmare a încetării diviziunii celulelor mature care au trecut la biosinteza colagenului. Produșii de degradare ai colagenului stimulează sinteza acestuia conform principiului feedback-ului. Celulele noi încetează să se formeze din precursori datorită epuizării factorilor de creștere, precum și datorită producerii de inhibitori de creștere de către fibroblastele însele - chalone.

Țesutul conjunctiv este bogat în elemente celulare, dar gama de forme celulare este deosebit de largă în inflamația cronică și în procesele fibrotice. Astfel, în cicatricile keloide apar fibroblaste atipice, gigantice, patologice. Ca dimensiuni (de la 10x45 la 12x65 μm), care sunt un semn patognomonic al cheloidului. Fibroblastele obținute din cicatrici hipertrofice sunt numite miofibroblaste de către unii autori datorită fasciculelor foarte dezvoltate de filamente actinice, a căror formare este asociată cu alungirea formei fibroblastelor. Cu toate acestea, această afirmație poate fi obiectată, deoarece toate fibroblastele in vivo, în special în cicatrici, au o formă alungită, iar procesele lor au uneori o lungime care depășește de peste 10 ori dimensiunea corpului celular. Acest lucru se explică prin densitatea țesutului cicatricial și mobilitatea fibroblastelor. Deplasarea de-a lungul fasciculelor de fibre de colagen în masa densă a cicatricei conține o cantitate nesemnificativă de substanță interstițială. Se întind de-a lungul axei lor și uneori se transformă în celule subțiri, în formă de fus, cu procese foarte lungi.

Activitatea mitotică și sintetică crescută a fibroblastelor după traumatismele cutanate este stimulată mai întâi de produșii de degradare a țesuturilor, radicalii liberi, apoi de factorii de creștere: (PDGF) - factor de creștere derivat din trombocite, factor de creștere a fibroblastelor (FGF), apoi iMDGF - factor de creștere a macrofagelor. Fibroblastele însele sintetizează proteaze (colagenază, hialuronidază, elastază), factor de creștere derivat din trombocite, factor de creștere transformant-beta, factor de creștere epidermal, colagen, elastină etc. Reorganizarea țesutului de granulație în țesut cicatricial este un proces complex, bazat pe un echilibru în continuă schimbare între sinteza colagenului și distrugerea acestuia de către colagenază. În funcție de situația specifică, fibroblastele fie produc colagen, fie secretă colagenază sub influența proteazelor și, mai ales, a activatorului plasminogenului. Prezența formelor tinere, nediferențiate de fibroblaste; fibroblaste gigantice, patologice, funcțional active, împreună cu biosinteza excesivă a colagenului, asigură creșterea constantă a cicatricilor cheloide.

[ 14 ], [ 15 ]

Acid hialuronic

Este un polizaharid natural, cu greutate moleculară mare (1.000.000 de daltoni), care este conținut în substanța interstițială. Acidul hialuronic este nespecific speciei, hidrofil. O proprietate fizică importantă a acidului hialuronic este vâscozitatea sa ridicată, datorită căreia joacă rolul unei substanțe cimentante, legând fasciculele de colagen și fibrilele între ele și cu celulele. Spațiul dintre fibrilele de colagen, vasele mici și celulele este ocupat de o soluție de acid hialuronic. Acidul hialuronic, învelind vasele mici, întărește peretele acestora, previne exudarea părții lichide a sângelui în țesuturile înconjurătoare. Acesta îndeplinește în mare măsură o funcție de susținere, menținând rezistența țesuturilor și a pielii la factorii mecanici. Acidul hialuronic este un cation puternic care leagă activ anionii din spațiul interstițial, astfel, procesele de schimb între spațiul celular și cel extracelular, procesele proliferative din piele depind de starea glicozaminoglicanilor și a acidului hialuronic. O moleculă de acid hialuronic are capacitatea de a reține aproximativ 500 de molecule de apă în apropierea sa, ceea ce stă la baza hidrofilicității și capacității de umiditate a spațiului interstițial.

Acidul hialuronic se găsește în cantități mai mari în stratul papilar al dermului, stratul granular al epidermei, precum și de-a lungul vaselor și anexelor pielii. Datorită numeroaselor grupări carboxil, molecula de acid hialuronic este încărcată negativ și se poate deplasa într-un câmp electric. Depolimerizarea acidului este realizată de enzima hialuronidază (lidază), care acționează în două etape. Mai întâi, enzima depolimerizează molecula, apoi o descompune în fragmente mici. Ca urmare, vâscozitatea gelurilor formate de acid scade brusc, iar permeabilitatea structurilor pielii crește. Datorită acestor proprietăți, bacteriile care sintetizează hialuronidază pot depăși cu ușurință bariera cutanată. Acidul hialuronic are un efect stimulant asupra fibroblastelor, sporind migrarea acestora și activând sinteza colagenului, are un efect dezinfectant, antiinflamator și de vindecare a rănilor. În plus, are proprietăți antioxidante, imunostimulatoare, nu formează complexe cu proteinele. Fiind în spațiul intercelular al țesutului conjunctiv sub forma unui gel stabil cu apă, asigură eliminarea produselor metabolice prin piele.

Fibronectină

În procesul de oprire a reacției inflamatorii, matricea țesutului conjunctiv este restaurată. Una dintre principalele componente structurale ale matricei extracelulare este glicoproteina fibronectină. Fibroblastele și macrofagele plăgii secretă activ fibronectină pentru a accelera contracția plăgii și a restabili membrana bazală. Examinarea microscopică electronică a fibroblastelor plăgii relevă un număr mare de fascicule paralele de filamente celulare de fibronectină, ceea ce a permis unui număr de cercetători să numească fibroblastele plăgii miofibroblaste. Fiind o moleculă adezivă și existând în două forme - celulară și plasmatică, fibronectina din matricea intercelulară acționează ca „căpriori” și asigură o aderență puternică a fibroblastelor la matricea țesutului conjunctiv. Moleculele celulare de fibronectină se leagă între ele prin legături disulfidice și, împreună cu colagenul, elastina și glicozaminoglicanii, umplu matricea intercelulară. În timpul vindecării rănilor, fibronectina acționează ca o structură primară care creează o anumită orientare a fibroblastelor și fibrelor de colagen în zona de reparare. Leagă fibrele de colagen de fibroblaste prin intermediul fasciculelor actinice de filamente de fibroblaste. Astfel, fibronectina poate acționa ca un regulator al echilibrului proceselor fibroblastice, provocând atracția fibroblastelor, legându-se de fibrilele de colagen și inhibând creșterea acestora. Se poate spune că, datorită fibronectinei, faza de infiltrare inflamatorie în rană trece în stadiul granulomatos-fibros.

[ 16 ]