Vaccin antitumoral împotriva „degradării” genei KRAS: primele rezultate încurajatoare în cancerul pancreatic și de colon

Rezultatele finale ale studiului clinic de fază 1 AMPLIFY-201 au fost publicate în Nature Medicine: vaccinul amfifilic „gata de utilizare” ELI-002 2P, care vizează mutațiile KRAS (G12D și G12R) și este administrat direct la ganglionii limfatici prin trafic de albumină, a indus răspunsuri puternice și de lungă durată ale celulelor T la pacienții cu cancer pancreatic și colorectal cu boală reziduală minimă după tratamentul local. Intensitatea răspunsului imun a fost corelată cu rezultatele clinice: la pacienții cu un răspuns T „ridicat”, supraviețuirea mediană fără recidivă radiologică și supraviețuirea generală nu au fost atinse, în timp ce la cei „scăzuți” aceasta a fost de 3,02 luni, respectiv 15,98 luni. Nu au fost identificate noi semnale de siguranță.

Fundal

• O nevoie majoră neacoperită. După un tratament „radical”, cancerul pancreatic (CAPD) recidivează foarte des: în unele serii, ≈60-80% dintre pacienți prezintă o recidivă în primii 1-2 ani. În multe cazuri, recidiva poate fi detectată prin ctADN-MRD mai devreme decât prin imagistică - statutul ctADN-pozitiv prezice în mod constant o recidivă rapidă a bolii și o supraviețuire mai slabă.
• De ce KRAS? Mutațiile driverului KRAS sunt prezente în >85–90% din cazurile de cancer colorectal PDAC și aproximativ ~50% din cazurile de cancer colorectal; în subtipurile de PDAC, cele mai frecvente sunt G12D (~40–45%) și G12R (~10–17%). Aceasta înseamnă că direcționarea răspunsului imun la aceste neoantigene „publice” acoperă potențial o proporție mare de pacienți.
• Prin ce diferă vaccinul de „pilulele KRAS”? Inhibitorii KRAS G12C funcționează doar într-o proporție rară de PDAC (~1–2%), iar pentru G12D/G12R, inhibitorii chimici sunt încă în stadiul incipient al studiilor clinice (de exemplu, MRTX1133). Prin urmare, strategia vaccinală - stimularea celulelor T pentru a recunoaște cele mai frecvente variante KRAS - pare practică în PDAC/CRC.
• Fereastra de aplicare este „boală reziduală minimă ”. Logica este că, atunci când tumora nu mai este vizibilă, dar ctADN-ul/biomarkerii indică urme de boală, este mai ușor pentru sistemul imunitar să „descopere” leziuni microscopice. De aceea, AMPLIFY-201 a inclus pacienți cu boală renală multiplă (MRRD) pozitivă după tratamentul local.
• Livrare la ganglionii limfatici prin intermediul „liftului cu albumină”. În ELI-002, antigenele peptidice KRAS (G12D/R) și adjuvantul CpG-7909 devin amfifilice: „cozile” lipidice se agață de albumină și „livrează” complexul la ganglionii limfatici, unde se formează un răspuns T mai puternic decât în vaccinurile peptidice convenționale. Această platformă („albumin hitchhiking”) a fost validată preclinic și în faze incipiente.
• De ce „de raft” și nu personalizate. Vaccinurile ARNm personalizate pentru PDAC au demonstrat deja imunogenitate, dar necesită producție individuală și timp de la fiecare pacient. ELI-002 utilizează epitopi KRAS „publici” prefabricați, deci este potențial mai ușor și mai rapid de extins - un plus important pentru terapia adjuvantă.
• Unde se află clinica în prezent? Studiul de fază 1 AMPLIFY-201 (ELI-002 2P) din Nature Medicine a demonstrat un răspuns T ridicat și asocierea acestuia cu rezultatele la pacienții cu PDAC/CRC după tratamentul local. Studiul de fază 1/2 AMPLIFY-7P (o versiune extinsă cu 7 peptide) este în desfășurare, cu randomizare versus observație.

Ce este acest vaccin și cum funcționează?

ELI-002 2P sunt antigene peptidice amfifilice la KRAS mutant (G12D, G12R) + adjuvant amfifil CpG-7909. Moleculele au cozi lipidice „cusute” pe ele, care se leagă de albumină și transportă complexul departe de locul injectării către ganglionii limfatici, unde antigenul este captat de celulele dendritice - așa se formează un răspuns CD4⁺/CD8⁺ mai puternic decât în cazul vaccinurilor peptidice convenționale. KRAS este o țintă convenabilă: mutațiile driver apar în ≈93% din cazurile de cancer canceros androgen (CAPD) și ≈50% din cazurile de cancer colorectal (CCR), sunt recunoscute de multe alele HLA și rareori se „pierd” în timpul evoluției tumorii.

Proiectare AMPLIFY-201

Studiul a inclus 25 de pacienți (20 cu cancer de cap și cancer androgen (CAPD), 5 cu cancer colorrectal (CCR) după tratament local radical, care nu au prezentat semne tumorale pe imagini, dar au persistat boala reziduală minimă (MRD⁺) - conform ctADN și/sau markerilor tumorali (CA19-9, CEA). Vaccinul a fost administrat în monoterapie. La data limită (24 septembrie 2024), perioada mediană de urmărire a fost de 19,7 luni; vizitele protocolului au fost finalizate în august 2024.

Rezultate principale

• Imunogenitate. 84% (21/25) dintre pacienți au generat răspunsuri ale celulelor T specifice mKRAS; 100% au răspuns la cele două doze maxime de adjuvant. 71% au indus atât răspunsuri CD4⁺, cât și CD8⁺; majoritatea au prezentat un profil citotoxic (granzimă B, perforină) și memorie.
• Pragul de răspuns „eficient”. Analiza ROC a identificat un prag de creștere de 9,17 ori a răspunsului T (față de valoarea inițială). La pacienții peste prag, supraviețuirea mediană fără recidivă radiologică nu a fost atinsă față de 3,02 luni „sub prag” (HR 0,12; p=0,0002); supraviețuirea mediană generală nu a fost atinsă față de 15,98 luni (HR 0,23; p=0,0099).
• „Răspândirea” antigenului. Răspândirea antigenului a fost observată în 67% din cazuri – apariția celulelor T la antigene tumorale individuale care nu au fost incluse în vaccin. Acesta este un semn că atacul primar asupra KRAS a „amplificat” o imunitate antitumorală mai largă.
• Siguranță: Nu au fost identificate noi semnale de toxicitate în timpul supravegherii extinse.

De ce este important acest lucru?

Cancerul pancreatic și unele tumori colorectale cu mutații KRAS răspund slab la imunoterapie și adesea recidivează chiar și după un tratament „radical”. Aici, este prezentată o strategie realistă pentru terapia de întreținere a pacienților cu MRD⁺: un vaccin standardizat care nu necesită o producție îndelungată, cu administrare clară la ganglionii limfatici și un biomarker al beneficiului (amplitudinea răspunsului T ≥9,17×). Acest lucru distinge ELI-002 de vaccinurile neoantigenice personalizate, care sunt eficiente, dar dificil de fabricat.

Ceea ce nu dovedește acest lucru (limitări)

Acesta este un studiu de fază 1 de dimensiuni reduse, nerandomizat; unii pacienți au primit terapie ulterioară atunci când biomarkerii au crescut, ceea ce ar fi putut afecta rezultatele. Asocierea dintre răspunsul T puternic și beneficiul clinic este convingătoare, dar sunt necesare studii randomizate de fază 2/3, inclusiv în combinație cu chimioterapie/imunoterapie și pentru alte variante de KRAS.

Ce urmează?

Autorii subliniază potențialul intervenției timpurii în fereastra MRD și testarea combinațiilor (de exemplu, puncte de control) - mai ales că unii pacienți fără recidivă radiologică după vaccinare au urmat o terapie ulterioară. Un alt program clinic este în desfășurare (NCT04853017). În paralel, experți independenți au solicitat o interpretare atentă a rezultatelor fazei 1 și așteptarea confirmării randomizate.

Sursa: Nature Medicine, 11 august 2025 - Vaccin amfifil specific mKRAS, direcționat către ganglionii limfatici, în cancerul pancreatic și colorectal: rezultatele finale ale studiului clinic de fază 1 AMPLIFY-201.