Studiul subliniază necesitatea unor terapii specifice tipului de celule pentru HIV

Cercetătorii de la Universitatea din Illinois au demonstrat importanța țintirii anumitor tipuri de celule în tratarea HIV. Studiul lor, publicat în revista Proceedings of the National Academy of Sciences, este unul dintre primele care analizează efectele diferențiale sau specifice tipului de celule ale modulației latenței HIV asupra celulelor mieloide, un tip de celulă imună produsă în măduva osoasă.

Unul dintre principalele obstacole în calea eliminării infecției cu HIV este gestionarea latenței, sau perioada în care o celulă infectată este latentă și nu poate produce virus. Celulele HIV latente se acumulează în organism în locuri cunoscute sub numele de rezervoare. Rezervoarele latente sunt problematice deoarece pot începe să producă virus în orice moment.

Eradicarea completă a bolii ar necesita îndepărtarea tuturor celulelor latente din organism sau rezistență permanentă la stimulii de activare. Cu toate acestea, reactivarea poate fi declanșată de o varietate de factori, inclusiv semnale care direcționează diferențierea celulelor mieloide.

Reglarea latenței HIV în macrofagele derivate din monocite (MDM) poate reprezenta un risc pentru diseminarea virală. Diferențierea monocitelor în macrofage poate declanșa reactivarea HIV, promovând potențial diseminarea virală în țesuturi (stânga sus). Un candidat clinic, Auranofin, reduce ADN-ul viral din sânge și promovează latența HIV în celulele T și monocite, dar provoacă reactivarea HIV în MDM (stânga jos). În MDM, emitem ipoteza că inhibarea TrxR de către Auranofin duce la acumularea de specii reactive de oxigen (ROS), ceea ce induce activarea NF-κB și activarea promotorului LTR HIV (dreapta). Inhibarea TrxR reduce potențial reducerea substratului, permițând proteinei Tat să rămână preferențial oxidată, unde se poate lega de TAR și poate iniția transcripția HIV. Sursa: Proceedings of the National Academy of Sciences (2024). DOI: 10.1073/pnas.2313823121

Timp de ani de zile, cercetarea privind vindecarea HIV s-a concentrat în jurul a două abordări cunoscute sub numele de „șoc și distrugere” și „blocare și blocare”. Prima funcționează în combinație cu terapia antiretrovirală pentru a activa celulele infectate latent și a le distruge prin apoptoză sau moarte celulară programată, în timp ce a doua forțează celulele infectate într-o stare latentă profundă din care nu se pot reactiva singure.

Cercetările în jurul acestor tehnici s-au concentrat în mod tradițional pe un tip de leucocite numite celule T, care sunt ținta principală a infecției cu HIV. Cu toate acestea, rezervoarele latente sunt alcătuite din mai mult decât simple celule T; de fapt, ele conțin zeci de tipuri diferite de celule, fiecare cu propriile modele unice de exprimare a genelor HIV.

„Există o diversitate uriașă de celule, chiar și în cadrul unei singure linii celulare”, a spus Collin Kieffer, profesor asistent de microbiologie și autor al lucrării. „Variabilitatea răspunsului în aceste rezervoare crește odată cu fiecare nou tip de celulă.”

Alexandra Blanco, studentă absolventă în laboratorul lui Kieffer, a dorit să studieze tipurile de celule care fuseseră omise în cercetarea tradițională a HIV. Concentrându-se pe celulele mieloide, ea a creat o bibliotecă de clone care conținea 70 de populații de monocite infectate latent. Blanco a analizat apoi populațiile clonale și răspunsurile acestora la activare. Răspunsurile au variat foarte mult, evidențiind marea diversitate în cadrul unui singur tip de celulă.

Această observație a ridicat o nouă întrebare: oare diferitele tipuri de celule au într-adevăr răspunsuri diferite la tratamentele pentru latența HIV? Într-adevăr, descoperirile lor au arătat că unele terapii pentru latența HIV pot promova latența în celulele T și monocite, în timp ce pot inversa latența în macrofage.

„Nu toate celulele din corp sunt la fel”, a spus Kieffer. „Așadar, este logic că nu toate celulele infectate vor reacționa la virus în același mod.”

Lucrarea lor subliniază necesitatea ca viitoarele tratamente pentru HIV să ia în considerare toate tipurile de celule și modul în care fiecare celulă ar putea răspunde la potențialele terapii.

Constatările lor se bazează pe cercetările efectuate de Roy Dar, un fost profesor de bioinginerie din Illinois, al cărui laborator a studiat eterogenitatea expresiei genelor HIV.

„El a început proiectul, iar noi l-am preluat și l-am construit până unde este astăzi”, a spus Kieffer. „Așadar, colaborarea a dat startul acestor rezultate. S-a transformat într-o nouă direcție pentru laboratorul nostru și suntem foarte încântați de asta.”

O descoperire suplimentară și neașteptată din analiza lui Blanco a relevat modificări ale dimensiunii și formei celulelor ca răspuns la infecție, sugerând că HIV poate altera morfologia celulară. Următorul obiectiv al lui Blanco este de a identifica mecanismele biologice care stau la baza acestor modificări fenotipice.

Kieffer și membrii laboratorului său așteaptă cu nerăbdare să reproducă rezultatele lor, care au fost obținute în mare parte pe o linie celulară, în celule primare. Reproducerea rezultatelor într-un model mai asemănător cu cel uman ar îmbunătăți relevanța clinică a studiului, a explicat Kieffer.

„Ne-ar plăcea să facem teste mai ample în celulele T, monocite și macrofage pentru a identifica potențiale medicamente care ar putea funcționa asupra tuturor acestor tipuri de celule”, a spus Blanco. „Am putea găsi și mai multe molecule care nu se comportă într-un mod specific tipului de celulă.”