Statine pentru cancerul colorectal: Cum medicamentele „pentru colesterol” suprimă calea Wnt/β-catenină și reduc tumorile

Cercetătorii au arătat că statinele convenționale (în principal simvastatina) suprimă calea oncogenă cheie Wnt/β-catenină în modelele de cancer colorectal, modifică echilibrul proteinelor SATB1/SATB2 către un fenotip mai puțin agresiv și reduc masa tumorală la șoareci fără efecte secundare vizibile. Lucrarea a fost publicată în Oncotarget.

Fundal

• De ce ținta este calea Wnt/β-catenină. Marea majoritate a CRC-urilor sunt caracterizate prin activarea semnalizării Wnt; în peste ~80% din cazuri, există mutații în APC și, mai rar, în CTNNB1 și altele. Wnt este cel care declanșează adenomatoza și susține creșterea malignă, dar blocarea sa directă duce adesea la toxicitate.
• Problema cu inhibitorii direcți ai genei Wnt: Studiile preclinice și clinice timpurii au demonstrat că medicamentele din clasa inhibitorilor PORCN (de exemplu, WNT974/LGK974) provoacă pierdere osoasă, unul dintre blocajele terapiei pe termen lung. Acest lucru duce la modalități mai blânde, „indirecte”, de a reduce la tăcere gena Wnt.
• De ce statinele — logica repoziționării. Statinele blochează calea mevalonatului (HMG-CoA reductază) și, prin urmare, reduc sinteza izoprenoizilor necesari pentru prenilarea Ras/Rho și o serie de cascade oncogene; s-au acumulat multe date despre efectele „antioncogenice” ale statinelor în celule și animale. Însă meta-analizele clinice privind riscul general de cancer dau rezultate ambigue — au fost necesare studii mecanistice suplimentare.
• Legătura cu regulatori „speciali” ai cromatinei. În CRC, proteinele SATB1 și SATB2 se comportă în moduri opuse: SATB1 este asociat cu invazia și un prognostic mai slab, în timp ce SATB2 este asociat cu o evoluție mai favorabilă și servește ca marker diagnostic/prognostic. În același timp, SATB1 se intersectează funcțional cu β-catenina, formând o buclă transcripțională „de hrănire”. Acest lucru face ca axa Wnt ↔ SATB1/SATB2 să fie atractivă pentru intervenție.
• Ce adaugă exact lucrarea actuală? Autorii au demonstrat în celule, sferoizi 3D și șoareci că statinele reduc nivelurile proteinelor centrale ale căii Wnt (inclusiv β-catenina), suprimând în același timp SATB1 și schimbând fenotipul către unul mai puțin agresiv; efectul este reversibil prin adăugarea de mevalonat, indicând un rol cauzal pentru calea mevalonatului. Acest mecanism anti-Wnt „indirect” este exact ceea ce este necesar, având în vedere limitările inhibitorilor direcți ai Wnt.

Ce au făcut ei?

O echipă din India a efectuat o analiză „multi-omică” a acțiunii statinelor într-un model de cancer colorectal (CRC): lipidomică + transcriptomică + proteomică pe linii celulare (HCT15, HCT116, HT29), sferoizi 3D și experimente in vivo pe șoareci. Principalul interes este efectul asupra căii Wnt/β-catenină și a regulatorilor de cromatină asociați SATB1/SATB2. Pentru testele celulare, s-a utilizat în principal simvastatină (de obicei 10 μM), iar în experimentele pe animale - simvastatină și rosuvastatină.

Rezultate cheie

• Semnalizarea Wnt este redusă la tăcere la nivel proteic. Secvențierea ARN aproape că nu prezintă modificări semnificative ale genelor Wnt, dar proteomica arată o scădere a nivelurilor de β-catenină, YAP, AXIN2, TCF4 și alți factori implicați, în timp ce proteinele de bază (actina, GAPDH) rămân neschimbate. Acest lucru indică o supresie post-transcripțională a căii.
• SATB1 redus, SATB2 crescut/fără modificări semnificative. Imunobloturile arată o scădere a nivelului oncogen de SATB1 și o tendință spre o creștere a nivelului de SATB2, în concordanță cu o „trecere” de la o stare mezenchimală la una mai epitelială (EMT → MET) în sferoizii 3D.
• Efectul este cu adevărat „asemănător statinelor”. Adăugarea de mevalonat (ocolind blocarea HMG-CoA reductazei) restabilește nivelurile de β-catenină și SATB1 - o indicație clară că acțiunea cheie se desfășoară prin intermediul căii mevalonatului.
• În modelele vii, tumorile sunt reduse. La șoarecii NOD-SCID cu celule CRC injectate subcutanat, tratamentul cu simvastatină sau rosuvastatină a dus la o reducere semnificativă a încărcăturii tumorale; în paralel, SATB1 a fost redus în tumori. Autorii notează absența evenimentelor adverse semnificative.

De ce este important acest lucru?

Calea Wnt/β-catenină este „punctul de aprindere” pentru progresia adenoamelor și a CRC, dar inhibitorii direcți ai nucleului căii sunt toxici/dificil de implementat. Statinele, medicamente deja cunoscute și ieftine, sunt candidate pentru repoziționare în această zonă: ele afectează indirect Wnt, reduc SATB1 (asociat cu un prognostic slab) și, împreună, formează un fenotip antitumoral. Acest lucru coincide cu tezele comunicatului de presă al revistei despre potențialul statinelor ca o completare a terapiei existente și, potențial, a strategiilor de prevenție primară/secundară la grupurile de risc.

Detalii importante și avertismente

• Acest lucru este încă în stadiu preclinic. Vorbim despre modele celulare și șoareci; este prea devreme pentru a aplica descoperirile la pacienți. Sunt necesare studii clinice randomizate cu rezultate surogat și „certe”.
• Dozaj și farmacologie. Articolul discută faptul că comparația in vitro între 10 μM și in vivo 40 mg/kg (pentru simvastatină) nu este direct transferabilă: metabolismul hepatic, distribuția și legarea de proteine reduc concentrația disponibilă. Acest aspect este important de luat în considerare înainte de traducerea clinică.
• Nu toate statinele sunt la fel? Sunt demonstrate efectele pentru simvastatină și rosuvastatină; sunt posibile diferențe în cadrul clasei (lipofilicitate, penetrare în țesuturi). Aceasta este o sarcină separată pentru cercetări viitoare.

Ce urmează?

Autorii propun testarea combinațiilor de statine cu chimioterapie/terapie țintită pentru CRC, validarea SATB1/SATB2 ca markeri de răspuns și testarea dacă efectul „anti-Wnt” este păstrat la pacienții cu diferite profiluri mutaționale (APC, CTNNB1 etc.). Dacă semnalele sunt confirmate, oncologii vor avea un instrument accesibil pentru a îmbunătăți schemele terapeutice standard.

Sursă: Tripathi S. și colab. Statinele prezintă potențial antitumoral prin modularea semnalizării Wnt/β-catenină în cancerul colorectal. Oncotarget 16 (2025): 562–581. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28755