Pancreas ↔ hipocampus: s-a descoperit un „pendul” pentru starea de spirit zi-noapte

Cercetătorii au descris o nouă buclă de feedback între pancreas și hipocampus care reglează variațiile circadiene ale comportamentului asociate cu depresia și mania. La persoanele cu tulburare bipolară, insulele pancreatice iPSC au prezentat un defect în secreția de insulină asociat cu o expresie crescută a genei RORβ. Iar amplificarea artificială a RORβ în celulele β de șoarece a indus răspunsuri „depresive” în timpul zilei și răspunsuri „asemănătoare maniei” noaptea, prin modificări ale insulinei și ale activității neuronale hipocampice. Autorii propun un model „pancreas↔hipocampus” în care metabolismul și ceasul circadian lucrează împreună pentru a influența comportamentul. Studiul este publicat în revista Nature Neuroscience.

Fundal

În tulburarea bipolară (TB), tulburările metabolice sunt foarte frecvente - rezistența la insulină, diabetul, fluctuațiile apetitului și ale greutății corporale. În același timp, TB se caracterizează prin fluctuații zilnice ale somnului, energiei și dispoziției. Conexiunea este vizibilă, dar un mecanism care să conecteze direct metabolismul și creierul „la ceas” lipsește de mult timp.

• Insulina afectează creierul. Receptorii de insulină se găsesc în hipocampus; hormonul poate modifica excitabilitatea neuronală și plasticitatea sinaptică. Cu toate acestea, a rămas neclar dacă ritmul secreției de insulină din pancreas în sine ar putea „pompa” starea de spirit de-a lungul unui ciclu circadian.
• Hipocampul nu se ocupă doar de memorie. Pe lângă memorie, este implicat în reglarea emoțiilor și a stresului. Dezechilibrele activității sale în rețea au fost asociate cu stările depresive și maniacale, dar sursa „impulsului metabolic” periferic pentru aceste schimbări nu a fost evidentă.
• Ceasul și factorul de transcripție RORβ. Genele circadiene coordonează ritmurile din țesuturi. RORβ este un factor de transcripție „ceas”; rolul său în celulele β pancreatice și posibila influență asupra comportamentului prin intermediul insulinei sunt în mare parte necunoscute.
• Gol principal. Nu este afișat:
  1. că un defect al celulelor β (și nu doar al creierului) poate provoca schimbări de la zi la noapte în comportamentul emoțional;
  2. că există o buclă de feedback între pancreas și hipocampus (pancreas → insulină → hipocampus → răspuns → secreție ulterioară de insulină).

Ideea lucrării

• Pentru a testa dacă o proporție de pacienți cu tulburare bipolară prezintă dovezi celulare ale secreției defectuoase de insulină (pe insulele iPSC).
• Modelarea la șoareci a unei creșteri selective a RORβ în celulele β pentru a vedea dacă aceasta ar induce modificări diurne previzibile ale insulinei, ar altera excitabilitatea hipocampului și ar duce la fenotipuri comportamentale depresive/maniacale.
• Pentru a testa ideea unui circuit bidirecțional „pancreas ↔ hipocampus” care ar putea explica schimbările de dispoziție diurne în tulburarea bipolară.

Cu alte cuvinte, autorii elimină decalajul dintre observațiile clinice (comorbidități metabolice și tulburări circadiene în tulburarea bipolară) și un mecanism specific prin care ritmurile de insulină din pancreas sunt capabile să restructureze activitatea hipocampului și, în consecință, comportamentul.

Ce au făcut mai exact?

• În modelele celulare (insule iPSC) de la pacienți cu tulburare bipolară, s-a constatat deficit de insulină și asocierea acesteia cu creșterea RORβ.
• La șoareci, o creștere locală a RORβ în celulele β în timpul zilei a redus eliberarea de insulină → hiperactivitate hipocampică și comportament depresiv; această modificare a avut un efect întârziat noaptea - insulina a crescut, neuronii hipocampici s-au „liniștit”, au apărut reacții de tip maniacal.
• Rezultatul este o buclă bidirecțională: pancreasul reglează hipocampul prin insulină, iar starea hipocampului modifică secreția ulterioară de insulină, declanșând o inversiune a comportamentului zi-noapte.

De ce este important acest lucru?

Legătura dintre psihiatrie și metabolism a fost observată de mult timp: rezistența la insulină și diabetul sunt mai frecvente în tulburarea bipolară, iar tulburările de ritm circadian reprezintă una dintre „fețele” bolii. Noua lucrare sugerează o legătură mecanicistă – hormonul insulină și ceasul care sincronizează periferia și creierul. Acest lucru ajută la explicarea motivului pentru care unii pacienți experimentează „valuri” de dispoziție în funcție de momentul zilei.

Cum se încadrează acest lucru în biologia cunoscută?

• Insulina și memoria. Receptorii de insulină sunt prezenți în hipocampus; semnalizarea insulinei este implicată în plasticitate și codificarea memoriei. Tulburările metabolice afectează circuitele hipocampului și cogniția.
• Factorii circadieni și starea de spirit. O serie de factori de transcripție „ceas” au fost deja asociați cu fluctuațiile diurne ale afectului; faptul că circuitul implică și un hormon periferic contribuie la imaginea de ansamblu.
• Constatări paralele: Modele similare au manipulat secreția de insulină (de exemplu, prin intermediul Syt7) și au descoperit fluctuații similare zi-noapte în comportamentul emoțional - un sprijin indirect pentru „pârghia metabolică” a stării de spirit.

Ceea ce nu înseamnă

• Acestea sunt studii preclinice: modele celulare și șoareci. Este prea devreme să vorbim despre „tratarea tulburării bipolare cu insulină” sau „inhibitori/agoniști RORβ” la oameni. Este necesară o confirmare la pacienți: subgrupurile cu tulburare bipolară prezintă tulburări stabile ale ritmului insulinei care se corelează cu activitatea hipocampului și cu schimbările zilnice de dispoziție?

Posibile implicații practice (dacă ipoteza rezistă examinării aprofundate)

• Momentul terapiei. Luați în considerare momentul zilei atunci când prescrieți medicamente și intervenții comportamentale; ajustați somnul, aportul de lumină și nutriția ca parte a tratamentului.
• Screening metabolic în tulburarea bipolară: rezistența la insulină și ritmurile alimentare/de somn perturbate sunt ținte potențiale pentru stabilizarea afectului.

Concluzie

Articolul din Nature Neuroscience oferă o idee îndrăzneață: insulina din pancreas și neuronii din hipocampus formează o buclă de feedback care modifică starea de spirit în fiecare oră. Dacă circuitul este confirmat la oameni, ar putea explica unele dintre comorbiditățile metabolice din tulburarea bipolară și ar putea sugera noi domenii de aplicare, de la momentul terapiei până la ținte din axa metabolism↔creier.