O nouă abordare blochează adaptarea celulelor canceroase și dublează eficacitatea chimioterapiei

Într-o abordare complet nouă a tratamentului cancerului, inginerii biomedicali de la Universitatea Northwestern au dublat eficacitatea chimioterapiei într-un experiment pe animale.

În loc să atace direct cancerul, această strategie unică previne evoluția celulelor canceroase și rezistența la tratamente, ceea ce face ca boala să fie mai susceptibilă la medicamentele existente. Această abordare nu numai că a eradicat practic boala în culturile celulare, dar a îmbunătățit semnificativ și eficacitatea chimioterapiei în modelele murine de cancer ovarian.

Studiul a fost publicat în revista Proceedings of the National Academy of Sciences.

„Celulele canceroase sunt adaptoare excelente”, spune Vadim Backman de la Universitatea Northwestern, care a condus studiul. „Se pot adapta la aproape orice. Mai întâi, învață cum să evite sistemul imunitar. Apoi, învață cum să reziste chimioterapiei, imunoterapiei și radiațiilor. Când devin rezistente la aceste tratamente, trăiesc mai mult și dobândesc noi mutații. Nu am vrut să ucidem direct celulele canceroase. Am vrut să le luăm superputerea - capacitatea lor înnăscută de a se adapta, de a se schimba și de a evita.”

Backman este profesorul Sachs Family de Inginerie Biomedicală și Medicină la Școala de Inginerie McCormick a Universității Northwestern, unde conduce Centrul pentru Genomică Fizică și Inginerie. De asemenea, este membru al Centrului Oncologic Robert H. Leury, al Institutului pentru Chimia Proceselor Vieții și al Institutului Internațional de Nanoștiințe.

Cromatina este cheia supraviețuirii cancerului

Cancerul are multe caracteristici distinctive, dar o singură trăsătură le stă la baza tuturor: capacitatea sa neobosită de a supraviețui. Chiar și atunci când sistemul imunitar și tratamentele medicale agresive atacă o tumoare, cancerul se poate micșora sau poate încetini creșterea, dar rareori dispare complet. Deși mutațiile genetice contribuie la rezistență, acestea apar prea lent pentru a explica răspunsul rapid al celulelor canceroase la stres.

Într-o serie de studii, echipa lui Backman a descoperit un mecanism fundamental care explică această capacitate. Organizarea complexă a materialului genetic numit cromatină determină capacitatea cancerului de a se adapta și de a supraviețui chiar și celor mai puternice medicamente.

Cromatina, un grup de macromolecule care include ADN, ARN și proteine, determină care gene sunt reprimate și care sunt exprimate. Pentru a împacheta cei doi metri de ADN care alcătuiesc genomul într-un spațiu de doar o sutime de milimetru în interiorul nucleului celulei, cromatina este extrem de compactată.

Prin combinarea imagisticii, modelării, analizei sistemelor și experimentelor in vivo, echipa lui Backman a descoperit că arhitectura 3D a acestui pachet nu numai că controlează ce gene sunt activate și cum răspund celulele la stres, dar permite și celulelor să codifice fizic o „memorie” a modelelor de transcripție genetică în geometria pachetului în sine.

Aranjamentul tridimensional al genomului acționează ca un sistem de auto-învățare, similar unui algoritm de învățare automată. Pe măsură ce „învață”, acest aranjament este reorganizat constant în mii de domenii nanoscopice de împachetare a cromatinei. Fiecare domeniu stochează o parte din memoria transcripțională a celulei, care determină modul în care funcționează celula.

Reprogramarea cromatinei pentru a îmbunătăți chimioterapia

În noul studiu, Backman și colegii săi au dezvoltat un model computațional care folosește principii fizice pentru a analiza modul în care împachetarea cromatinei afectează probabilitatea unei celule canceroase de a supraviețui chimioterapiei. Prin aplicarea modelului la diferite tipuri de celule canceroase și clase de medicamente chimioterapice, echipa a descoperit că acesta poate prezice cu exactitate supraviețuirea celulelor - chiar înainte de începerea tratamentului.

Deoarece împachetarea cromatinei este esențială pentru supraviețuirea celulelor canceroase, oamenii de știință s-au întrebat: ce s-ar întâmpla dacă arhitectura de împachetare ar fi modificată? În loc să creeze noi medicamente, au analizat sute de medicamente existente pentru a găsi candidați care ar putea modifica mediul fizic din interiorul nucleului celular și ar putea influența împachetarea cromatinei.

În cele din urmă, echipa a ales celecoxibul, un medicament antiinflamator aprobat de FDA, care este deja utilizat pentru tratarea artritei și a bolilor cardiovasculare și care, ca efect secundar, modifică împachetarea cromatinei.

Rezultate experimentale

Prin combinarea celecoxibului cu chimioterapia standard, cercetătorii au observat o creștere semnificativă a numărului de celule canceroase care au murit.

În modelele murine de cancer ovarian, o combinație de paclitaxel (un medicament chimioterapeutic comun) și celecoxib a redus rata de adaptare a celulelor canceroase și a îmbunătățit supresia creșterii tumorale, depășind efectul paclitaxelului administrat singur.

„Când am folosit o doză mică de chimioterapie, tumorile au continuat să crească. Dar odată ce am adăugat un TPR (regulator al plasticității transcripționale) candidat la chimioterapie, am observat o inhibare a creșterii mult mai semnificativă. Aceasta a dublat eficacitatea”, a spus Backman.

Posibile perspective

Această strategie ar putea permite medicilor să utilizeze doze mai mici de chimioterapie, reducând efectele secundare severe. Acest lucru ar îmbunătăți semnificativ confortul pacientului și experiența acestuia în tratamentul cancerului.

Backman consideră că reprogramarea cromatinei ar putea fi esențială pentru tratarea altor boli complexe, inclusiv a bolilor cardiovasculare și neurodegenerative.