Nasul spune înaintea memoriei: pierderea mirosului în Alzheimer începe cu descompunerea fibrelor de norepinefrină

Olfacția este unul dintre cei mai sensibili indicatori ai debutului bolii Alzheimer. O nouă lucrare publicată în Nature Communications arată că cheia pierderii timpurii a mirosului nu se află în cortex sau în plăcile amiloide, ci chiar în „intrarea” sistemului olfactiv: șoarecii cu patologie amiloidă pierd o parte din axonii de norepinefrină din locus coeruleus (LC) din bulbul olfactiv cu mult înainte de apariția plăcilor, iar acest lucru perturbă percepția mirosurilor. Mecanismul este neplăcut de simplu: microglia recunoaște o „urmă de eliminare” pe acești axoni și îi fagocitozează. Slăbirea genetică a acestei „mâncări” păstrează axonii - și simțul mirosului. La persoanele cu un stadiu prodromal, autorii găsesc o imagine similară conform biomarkerului PET al microgliei și histologiei postmortem.

Fundal

Pierderea timpurie a mirosului este unul dintre cei mai constanți vestitori ai neurodegenerării. Este bine cunoscută în boala Parkinson, dar în boala Alzheimer (BA), hiposmia apare adesea înainte de pierderi de memorie vizibile. Până acum, explicațiile s-au concentrat în principal pe „amiloid cortical”: se credea că deteriorarea mirosului este un efect secundar al acumulării de Aβ/tau și al disfuncțiilor corticale. Cu toate acestea, sistemul olfactiv nu își are originea în cortex, ci în bulbul olfactiv (OB), iar activitatea sa este reglată fin de sistemele modulatoare ascendente, în principal proiecția noradrenergică din locus coeruleus (LC).

LC este primul „nod” al creierului implicat în boala Alzheimer: conform datelor postmortem și neuroimagisticii, vulnerabilitatea sa este înregistrată deja în stadiile prodromale. Norepinefrina din LC crește raportul semnal-zgomot și plasticitatea „învățării” în corpul obișnuit; aceasta înseamnă că pierderea inputului LC poate afecta direct codificarea mirosurilor chiar înainte de modificările corticale. În paralel, microglia, celulele imune ale creierului, sunt prezente în scenă. În mod normal, acestea „tăie” sinapsele și îndepărtează elementele de rețea deteriorate, recunoscând „urmele de eliminare” de pe membrane (de exemplu, fosfatidilserina externă). În stresul cronic și în deficiențele proteice, o astfel de „sanitare” se poate transforma într-o fagocitoză excesivă, privând rețeaua de conductori funcționali.

Luate împreună, acestea formează o ipoteză alternativă pentru hiposmia precoce în boala Alzheimer: nu plăci în sine, ci o vulnerabilitate selectivă a căii LC→OB plus „curățarea” axonală microglială. Această idee este solidă din punct de vedere biologic, dar până de curând exista o lipsă de dovezi directe asupra punctelor cheie:

1. începe degradarea cu axonii LC (și nu cu moartea neuronilor LC înșiși),
2. Se întâmplă acest lucru foarte devreme și local în obstetrică,
3. Fagocitoza microglială joacă un rol principal și
4. dacă corelațiile umane sunt vizibile - din testele olfactive, markeri microgliali PET și histologie.

Prin urmare, obiectivele studiului actual sunt de a desluși pierderea structurală a cablajului de „activarea slabă” a LC, de a desluși contribuțiile amiloidului și ale clearance-ului imun, de a demonstra cauzalitatea utilizând inhibarea genetică a fagocitozei și de a corela rezultatele obținute la șoareci cu boala Alzheimer precoce la om. Dacă „veriga slabă” se află într-adevăr de-a lungul căii LC→OB, acest lucru deschide trei direcții practice: biomarkeri ai rețelei de prodromi (teste olfactive simple + neuroimagistică bulbară țintită), noi puncte de intervenție (modularea recunoașterii semnalului „mănâncă-mă” al microgliei) și o schimbare de paradigmă în diagnosticul precoce de la „amiloidul omniprezent” la vulnerabilitatea unor rețele neuronale specifice.

Ce anume au găsit?

• Cea mai timpurie afectare este bulbul olfactiv. În modelul App NL-GF, primele semne de pierdere a axonilor LC apar între 1-2 luni și ating o pierdere de ~33% a densității fibrelor până la 6 luni; în hipocampus și cortex, degradarea începe mai târziu (după 6-12 luni). În această etapă, numărul de neuroni LC în sine nu se modifică - axonii sunt cei care suferă.
• Nu „toate modalitățile în general”, ci selectiv LC→OB. Proiecțiile colinergice și serotoninergice din bulbul olfactiv nu se subțiază în stadiile incipiente, ceea ce indică specificitatea leziunii sistemului norepinefrinic.
• Comportamentul confirmă mecanismul. Șoarecii au mai puțin succes în găsirea hranei ascunse și sunt mai puțin dispuși să exploreze un miros (vanilie) până la vârsta de 3 luni - cea mai timpurie manifestare comportamentală descrisă în acest model.
• Nu un NA bazal, ci un „răspuns de fază”. Folosind senzorul fluorescent GRAB_{NE}, s-a demonstrat că mirosul șoarecilor bolnavi provoacă o eliberare indusă de norepinefrină în bec pentru diferiți agenți odorizanți.
• Microglia „mănâncă” axonii celulelor late (LC). Principalul factor declanșator este expunerea externă la fosfatidilserină pe membranele axonilor; microglia recunoaște această „etichetă” și fagocitoză fibrele. Reducerea genetică a fagocitozei păstrează axonii LC și păstrează parțial olfacția.

Un detaliu important: pierderea timpurie a fibrelor LC din bulbul olfactiv nu este asociată în același timp cu cantitatea de Aβ extracelular. Acest lucru mută atenția de la „plăci” la vulnerabilitatea rețelei specifice și la curățarea imună. Iar o încercare de a „crește volumul” axonilor LC rămași pe cale chemogenetică nu a restabilit comportamentul - deci nu este vorba doar de o activare slabă, ci de o pierdere structurală a cablajului.

Ce s-a arătat la oameni

• Semnătura PET a microgliei în regiunea olfactivă. Pacienții cu boală Alzheimer prodromală (SCD/MCI) au un semnal TSPO-PET crescut în bulbul olfactiv - similar cu șoarecii cu boală timpurie. Acest lucru, judecând după comparația șoarece/om, reflectă o densitate mai mare a microgliei și nu doar „activarea” acestora.
• Histologia confirmă pierderea fibrelor LC. În probele postmortem ale bulbului olfactiv, cazurile incipiente de Alzheimer (Braak I-II) au o densitate NET+ (marker axonal LC) mai mică decât cele ale pacienților sănătoși. În stadiile ulterioare, aceasta nu scade în continuare - „fereastra de vulnerabilitate” timpurie s-a închis deja.
• Testele olfactive se „maturizează” odată cu procesul. În prodrom, este vizibilă o tendință spre hiposmie, cu un diagnostic evident - o deteriorare sigură în identificarea mirosului.

De ce este important acest lucru?

• Fereastra de diagnostic timpuriu: Combinarea testelor olfactive simple cu neuroimagistica țintită (de exemplu, TSPO-PET a bulbului olfactiv) poate detecta modificări specifice rețelei înainte de apariția tulburărilor cognitive.
• O nouă aplicație pentru terapie. Dacă hiposmia în Alzheimer este declanșată de fagocitoza microglială a axonilor celulelor late, atunci țintele sunt căile de semnalizare pentru recunoașterea fosfatidilserinei și „consumarea” axonilor. Oprirea acestui proces în stadii incipiente înseamnă potențiala conservare a funcției rețelei.
• Schimbare de paradigmă. Nu toate simptomele precoce sunt dictate de amiloid: vulnerabilitatea rețelelor neuronale specifice (LC→OB) și procesele „sanitare” ale sistemului imunitar pot fi mai primare în timp.

Puțină fiziologie pentru a face legătura

• Locus coeruleus este principala sursă de norepinefrină pentru prozencefal; acesta reglează starea de veghe, atenția, memoria și filtrarea senzorială, inclusiv olfacția. Integritatea sa este un predictor timpuriu al declinului cognitiv.
• Bulbul olfactiv este primul „comparator” al mirosurilor; norepinefrina din celulele limfatice (LC) îi ajustează fin activitatea, inclusiv învățarea mirosurilor. Pierderea semnalului de intrare → raport semnal-zgomot mai scăzut → hiposmie.
• Microgliele sunt „grădinarii imuni” ai creierului: în mod normal, ele taie sinapsele și îndepărtează resturile. Dar dacă fosfatidilserina (de obicei ascunsă în interiorul membranei) apare pe un axon, este ca o etichetă de „eliminare” - și ramura rețelei se pierde.

Ce înseamnă asta în practică - astăzi

• Luați în considerare screeningul olfactiv la persoanele cu risc (istoric familial, plângeri de „lipsă de mirosuri”) și la persoanele cu deficiențe cognitive ușoare - este ieftin și informativ.
• Protocoalele de cercetare ar trebui să includă testarea olfactivă și TSPO-PET a bulbului olfactiv ca markeri timpurii ai vulnerabilității rețelei.
• Farmacologia în stadiu incipient trebuie să analizeze nu doar amiloid/tau, ci și axa LC↔microglie↔bulb olfactiv - de la receptorii de recunoaștere a fosfatidilserinei la regulatorii fagocitozei.

Restricții

• Șoarece ≠ om. Mecanica subiacentă este prezentată în model; oamenii au dovezi în acest sens (TSPO-PET, secțiuni postmortem), dar lanțul cauzal trebuie dovedit în studii clinice.
• Cohorte umane mici. TSPO-PET a fost efectuat într-un grup mic; relația dintre nivelul semnalului bulbar și dinamica olfactivă rămâne de clarificat.
• Dificultatea de a viza microglia. Este imposibil să „oprești” complet fagocitoza - creierul are nevoie de ea. Întrebarea constă în reglarea fină și în faza corectă a bolii.

Concluzie

În boala Alzheimer, „lipsa mirosurilor” poate fi o consecință directă a pierderii timpurii a fibrelor de norepinefrină din celulele LC din bulbul olfactiv, sub influența microgliei; acest lucru deschide calea către biomarkeri de rețea și intervenție timpurie înainte de apariția unor pierderi semnificative de memorie.

Sursa: Meyer C. și colab. Pierderea timpurie a axonilor noradrenergici la Locus Coeruleus duce la disfuncții olfactive în boala Alzheimer. Nature Communications, 8 august 2025. Acces liber. https://doi.org/10.1038/s41467-025-62500-8