S-a descoperit că antibioticul lolamicină ucide bacteriile periculoase fără a afecta microbiomul intestinal

Un studiu recent publicat în revista Nature a constatat că oamenii de știință americani au dezvoltat și descoperit un nou antibiotic selectiv numit lolamicină, care vizează sistemul de transport al lipoproteinelor în bacteriile gram-negative. Cercetătorii au descoperit că lolamicina este eficientă împotriva agenților patogeni gram-negativi rezistenți la mai multe medicamente, prezintă eficacitate în modelele de infecție la șoareci, conservă microbiomul intestinal și previne infecțiile secundare.

Antibioticele pot perturba microbiomul intestinal, ducând la o susceptibilitate crescută la agenți patogeni precum C. difficile și crescând riscurile de probleme gastrointestinale, renale și hematologice. Majoritatea antibioticelor, fie ele gram-pozitive sau cu spectru larg, dăunează comensalelor intestinale și provoacă disbioză. Impactul antibioticelor gram-negative asupra microbiomului este neclar din cauza rarității lor. Detectarea lor este dificilă deoarece majoritatea țintelor antibiotice sunt comune atât bacteriilor gram-pozitive, cât și celor gram-negative. Deoarece microbiomul intestinal conține multe bacterii gram-negative, antibioticele promiscue, cum ar fi colistina, pot provoca disbioză semnificativă, limitând utilizarea lor.

În ciuda nevoii tot mai mari de noi agenți antibacterieni pentru bacteriile Gram-negative din cauza infecțiilor persistente, nicio clasă nouă nu a fost aprobată de Administrația pentru Alimente și Medicamente (FDA) în ultimii 50 de ani. Descoperirea este complicată de structura complexă a membranei și de pompele de eflux ale bacteriilor Gram-negative. Dezvoltarea unui antibiotic exclusiv Gram-negativ care să păstreze microbiomul necesită țintirea unei proteine importante unice pentru bacteriile Gram-negative, cu diferențe semnificative de omologie între bacteriile patogene și cele comensale. În acest studiu, oamenii de știință au dezvoltat și au raportat un nou antibiotic numit lolamicină, care vizează sistemul de transport al lipoproteinelor periplasmice Lol, important pentru o varietate de agenți patogeni Gram-negativi.

În acest studiu, cercetătorii au vizat LolCDE, o componentă cheie a sistemului Lol la bacteriile Gram-negative. Au fost efectuate teste de selecție pentru a găsi potențiali inhibitori ai acestui sistem, care au fost apoi sintetizați și evaluați. Eficacitatea lolamicinei a fost testată împotriva izolatelor clinice multirezistente de E. coli, K. pneumoniae și E. cloacae. Studiile de sensibilitate au fost efectuate cu lolamicină și alți compuși.

Au fost dezvoltați mutanți rezistenți la lolamicină și comparați în ceea ce privește adaptabilitatea. Activitatea bactericidă a lolamicinei a fost studiată folosind curbe de creștere. Microscopia confocală a fost utilizată pentru a observa modificările fenotipice ale bacteriilor țintă. Modelarea moleculară și simulările dinamice, ansamblul de andocare și analiza cluster au fost utilizate pentru a investiga situsurile de legare și mecanismul de inhibare a lolamicinei.

În plus, șoarecii au fost tratați cu piridinpirazol (compusul 1) și lolamicină intraperitoneal timp de trei zile. Au fost efectuate studii farmacocinetice pentru a evalua biodisponibilitatea lolamicinei. Au fost utilizate modele de infecție pentru a compara eficacitatea lolamicinei și a compusului 1 în tratamentul pneumoniei și septicemiei, lolamicina fiind administrată și pe cale orală. Microbiomul șoarecilor a fost analizat folosind probele lor fecale prin secvențierea ARN ribozomal 16S. În plus, șoarecii tratați cu antibiotice au fost expuși la C. difficile pentru a evalua capacitatea lor de a elimina agentul patogen pe cont propriu.

Lolamicina, un inhibitor al complexului LolCDE, a demonstrat o activitate ridicată împotriva agenților patogeni Gram-negativi specifici, cu acumulare scăzută în E. coli. Lolamicina a demonstrat selectivitate, menținând atât bacteriile comensale Gram-pozitive, cât și pe cele Gram-negative. A prezentat o toxicitate minimă asupra celulelor mamiferelor și a rămas eficientă în prezența serului uman. Lolamicina a demonstrat o activitate ridicată împotriva izolatelor clinice multirezistente de E. coli, K. pneumoniae și E. cloacae. Lolamicina a depășit alți compuși, prezentând un interval îngust de concentrații inhibitorii minime și eficacitate împotriva tulpinilor multirezistente.

Secvențierea lolCDE în tulpinile rezistente nu a evidențiat mutații asociate cu rezistența la lolamicină, subliniind potențialul său ca și candidat promițător la antibiotic. Lolamicina a prezentat o frecvență scăzută de rezistență între tulpini. Proteinele LolC și LolE au fost identificate ca ținte, cu mutații specifice asociate cu rezistența. Lolamicina a prezentat fie activitate bactericidă, fie activitate bacteriostatică împotriva bacteriilor testate. S-a observat umflarea celulelor tratate cu lolamicină, sugerând un transport afectat al lipoproteinelor. Mutanții rezistenți la lolamicină au prezentat răspunsuri fenotipice alterate la tratament, confirmând implicarea LolC și LolE.

Lolamicina a afectat transportul lipoproteinelor prin inhibarea competitivă a legării la BS1 și BS2. Interacțiunile hidrofobe s-au dovedit a fi dominante, explicând eficacitatea redusă a compușilor cu amine primare. Mutațiile care conferă rezistență au afectat afinitatea de legare a lolamicinei, evidențiind rolul acesteia în destabilizarea situsurilor de legare. Lolamicina a demonstrat o eficacitate superioară în comparație cu compusul 1 în reducerea încărcăturii bacteriene și creșterea supraviețuirii în modelele de infecție care implică bacterii multirezistente, cum ar fi E. coli AR0349, K. pneumoniae și E. cloacae.

Administrarea orală de lolamicină a demonstrat o biodisponibilitate și o eficacitate semnificative, reducând încărcătura bacteriană și crescând supraviețuirea la șoarecii infectați cu E. coli rezistent la colistină. Lolamicina a avut un impact minim asupra microbiomului intestinal, menținându-i în același timp bogăția și diversitatea în comparație cu amoxicilina și clindamicina. Șoarecii și grupul de control tratați cu lolamicină au prezentat o colonizare minimă cu C. difficile. În schimb, șoarecii tratați cu amoxicilină sau clindamicină nu au reușit să elimine C. difficile, prezentând o colonizare ridicată pe tot parcursul experimentului.

În concluzie, acest studiu inovator identifică lolamicina ca un antibiotic specific care are potențialul de a minimiza deteriorarea microbiomului intestinal și de a preveni infecțiile secundare. Sunt necesare studii și studii clinice suplimentare pentru a confirma aplicabilitatea clinică a medicamentului. În viitor, efectul de conservare a microbiomului al lolamicinei ar putea oferi avantaje semnificative față de antibioticele actuale cu spectru larg în practica clinică, îmbunătățind rezultatele pacienților și starea generală de sănătate.