Analiza sistematică a variațiilor genei MUTYH ajută la o evaluare mai precisă a riscului de cancer de colon

Genele sunt transmise de la părinți și determină trăsături precum culoarea ochilor și înălțimea, precum și riscul anumitor boli.

Deși genele asociate cancerului, cum ar fi BRCA1 și TP53, sunt relativ familiare, majoritatea variantelor se încadrează într-o categorie generală cunoscută sub numele de variante cu semnificație clinică incertă.

În prezent, o persoană cu antecedente familiale are doar șanse limitate de a utiliza datele sale genetice de screening pentru a-și determina riscul pentru majoritatea bolilor.

Un studiu recent realizat de laboratorul lui Jacob Kitzman de la Facultatea de Medicină a Universității din Michigan dezvăluie noi indicii despre riscul asociat cu variantele unei gene legate de cancerul de colon numită MUTYH, a cărei funcție normală este de a repara ADN-ul. Lucrarea este publicată în The American Journal of Human Genetics.

Variantele MUTYH pot provoca formarea de excrescențe anormale în organism, în special în colon, crescând riscul de cancer de colon mortal.

Aceste variante sunt, de asemenea, destul de frecvente: până la una din 50 de persoane din Statele Unite poartă variante de risc ale acestei gene.

„Este foarte important să identificăm subgrupul de persoane care au un factor de risc familial moștenit, deoarece pentru ele, prevenția poate fi salvatoare”, a spus Kitzman, profesor asociat de genetică umană.

Nu toate variantele sau mutațiile sunt la fel.

Variantele nonsens sunt cele care „sparg” gena, în timp ce variantele sinonime nu au niciun efect și sunt benigne.

Așa-numitele variante missense apar atunci când o modificare a secvenței ADN-ului are ca rezultat producerea unei proteine diferite.

Pentru a studia aceste variante, în loc să creeze modele celulare sau animale cu câte o variantă pe rând și să studieze orice modificări funcționale, echipa a folosit un model mixt, creând toate variantele MUTYH posibile, formând o bibliotecă de 10.941 de variante.

Apoi au folosit un reporter al sistemului de reparare a ADN-ului pentru a măsura sistematic funcția fiecărei variante.

„Practic, am introdus în celule un senzor de deteriorare oxidativă care se aprinde în verde dacă repararea merge bine și nu se aprinde în verde dacă funcția de reparare este afectată”, a explicat Kitzman.

Apoi au împărțit celulele în două categorii: funcționale și nefuncționale.

Folosind această metodă, au reușit să separe clar variantele fără sens de variantele sinonime (silențioase).

De asemenea, au caracterizat o serie de variante missense care se încadrau în intervalul mediu, cu efecte situate pe un continuum de funcționalitate.

Aceștia au confirmat, de asemenea, semnificația clinică a acestor mutații MUTYH prin compararea lor cu baza de date ClinVar a Centrului Național pentru Informații Biotehnologice (NCBI), care conține variante descoperite prin testare genetică și revizuite de medici.

„S-a dovedit că unele dintre mutațiile din MUTYH sunt frecvente în populațiile umane, iar patogenitatea lor a fost perfect surprinsă de testul nostru”, a spus Kitzman.

De exemplu, o variantă din intervalul intermediar corespunde unei variante clinice cunoscute pentru debutul său tardiv și forma mai ușoară de dezvoltare a polipilor.

Pe lângă faptul că oferă mai multe dovezi despre ce înseamnă de fapt variantele cu sens incert, Kitzman observă că acest tip de analiză funcțională ar putea ajuta oamenii să ia decizii mai informate cu privire la prevenirea bolilor pe baza informațiilor lor genetice.

„Testarea genetică devine din ce în ce mai frecventă și, deși putem citi literele dintr-o carte, nu știm cum să le transformăm în cuvinte și propoziții și cum să înțelegem ce înseamnă acele propoziții”, a spus Kitzman.

„Trebuie să continuăm să finanțăm cercetarea științifică fundamentală pentru a obține beneficii reale, cum ar fi capacitatea de a interpreta riscul de cancer din rezultatele testelor genetice, ceea ce ar putea duce la prevenții care salvează vieți.”