Transplantul de celule stem hematopoietice: procedură, prognostic

Transplantul de celule stem hematopoietice (HSCT) este o tehnologie în rapidă dezvoltare, care are potențialul de a vindeca bolile maligne ale sângelui (leucemie, limfom, mielom) și alte boli hematologice (de exemplu, imunodeficiență primară, anemia aplastică, mielodisplazie). Transplantul de celule stem hematopoietice poate fi autolog sau alogen; se pot utiliza celule stem izolate din sângele periferic sau din cordonul ombilical. Sângele periferic este mai frecvent utilizat ca sursă de HSC decât măduva osoasă, în special în transplantul autolog de celule stem hematopoietice. Deoarece celulele stem sunt mai ușor de izolat din sângele periferic, numărul de neutrofile și trombocite este restabilit mai rapid. HSCT din sângele din cordonul ombilical este aprobat numai pentru copii, deoarece numărul de HSC este mic.

Nu există contraindicații pentru transplantul autolog de celule stem hematopoietice. Contraindicațiile pentru transplantul alogen de celule stem hematopoietice pentru receptor includ boli severe sau o afecțiune care nu permite condiționarea preoperatorie (medicamente chimice și radioterapie care vizează suprimarea completă a propriei hematopoieze și a funcției sistemului imunitar). Donatorul ideal este un frate/o soră HLA-identic, a cărui probabilitate este de 25% din frații și surorile receptorului. Transplantul de HSC-uri de la donatori complet HLA-identici, fără legătură de rudenie, dă rezultate similare în ceea ce privește eficiența. Probabilitatea identității HLA a doi indivizi selectați aleatoriu variază între 1:1.000.000 și 3.000.000 (în funcție de etnia receptorului). Soluția la această problemă este crearea de registre internaționale de milioane de donatori voluntari fără legătură de rudenie. În 2009, existau aproximativ 15.000.000 de donatori voluntari înregistrați la nivel mondial, care erau gata să doneze HSCT. Utilizarea HSCT-urilor înrudite și incompatibile cu HLA nu prezintă avantaje semnificative față de cele neînrudite cu un nivel similar de incompatibilitate. Tehnologia de transplantare a celulelor stem hematopoietice izolate din sângele cordonului ombilical este utilizată eficient în oncohematologia pediatrică.

[ 1 ], [ 2 ]

Procedura de transplant de celule stem hematopoietice

Pentru izolarea celulelor stem din măduva osoasă, se aspiră 700-1500 ml (maxim 15 ml/kg) de măduvă osoasă din creasta iliacă posterioară a donatorului, sub anestezie locală sau generală. Pentru izolarea celulelor stem din sângele periferic, donatorului i se injectează factori de creștere recombinanți (factor de stimulare a coloniilor de granulocite sau factor de stimulare a coloniilor de granulocite și macrofage) pentru a stimula proliferarea și mobilizarea celulelor stem, urmată de flebotomie standard după 4-6 zile. Apoi se efectuează sortarea celulară pe bază de fluorescență pentru a identifica și izola celulele stem.

Celulele stem sunt perfuzate pe parcursul a 1 până la 2 ore printr-un cateter venos central cu diametru mare. În transplantul de celule stem hematopoietice pentru afecțiuni hematopoietice maligne, receptorului i se administrează medicamente imunosupresoare [de exemplu, ciclofosfamidă 60 mg/(kg x zi) intravenos timp de 2 zile cu iradiere totală a corpului, busulfan 1 mg/kg oral de 4 ori pe zi timp de 4 zile și ciclofosfamidă fără iradiere totală a corpului] pentru a induce remisiunea și a suprima sistemul imunitar pentru a preveni respingerea grefei. Scheme similare sunt utilizate în transplantul alogen de celule stem hematopoietice, chiar și atunci când nu este indicat pentru afecțiunea malignă, pentru a reduce incidența respingerii și a recidivei; un astfel de regim nu este indicat în transplantul autolog de celule stem hematopoietice. Regimurile imunosupresoare non-mieloablative pot reduce riscul de morbiditate și mortalitate și sunt utile la pacienții vârstnici, la cei cu comorbidități și la cei susceptibili la efectele grefă-contra-tumoară (de exemplu, mielom multiplu).

După transplant, primitorul primește factori de stimulare a coloniilor pentru a reduce durata leucopeniei post-transplant, o cură profilatică de medicamente pentru protejarea împotriva infecțiilor și, în cazul transplantului alogen de celule stem hematopoietice, o cură profilatică de imunosupresoare timp de până la 6 luni (de obicei metotrexat și ciclosporină) pentru a preveni o reacție a limfocitelor T donatorului la moleculele MHC ale primitorului (boala grefă contra gazdă - GVHD). Antibioticele cu spectru larg sunt de obicei întrerupte, cu excepția cazului în care pacientul are febră. Grefarea grefei are loc de obicei la 10-20 de zile după transplantul de celule stem hematopoietice (mai devreme în cazul transplantului de celule stem din sângele periferic) și este determinată de un număr absolut de neutrofile mai mare de 500 x 10 ⁶ /L.

Complicațiile grave timpurii (< 100 de zile) includ eșecul grefării, rejetul și GVHD acută. Eșecul grefării și rejetul apar la < 5% dintre pacienți și sunt caracterizate prin pancitopenie persistentă sau scădere ireversibilă a numărului de celule sanguine. Tratamentul se face cu glucocorticoizi timp de câteva săptămâni.

GVHD acută apare la pacienții cu transplant alogen de celule stem hematopoietice, la 40% dintre pacienții care primesc celule de la frați incompatibili și la 80% dintre pacienții care primesc celule de la donatori neînrudiți. Se caracterizează prin febră, erupție cutanată, hepatită cu hiperbilirubinemie, vărsături, diaree, dureri abdominale (cu posibila dezvoltare a obstrucției intestinale) și pierdere în greutate. Factorii de risc includ incompatibilitatea HLA și de gen; donator neînrudit; vârsta avansată a primitorului, donatorului sau ambilor; sensibilizarea anterioară a donatorului; și profilaxia inadecvată a GVHD. Diagnosticul este evident din anamneză și examenul fizic; tratamentul se face cu metilprednisolon 2 mg/kg intravenos o dată pe zi, crescut la 10 mg/kg dacă nu există ameliorare în decurs de 5 zile.

Complicațiile tardive grave includ GVHD cronică și recidiva bolii. GVHD cronică poate apărea independent, se poate dezvolta din GVHD acută sau poate apărea după rezoluția GVHD acute. GVHD cronică începe de obicei la 4-7 luni după transplantul de celule stem hematopoietice (perioada poate varia de la 2 luni la 2 ani). GVHD cronică se observă la pacienții cu transplant alogen de celule stem hematopoietice, la 35-50% dintre pacienții care au primit celule de la frați/surori compatibili cu HLA, la 60-70% de la donatori neînrudiți. Boala afectează în principal pielea (de exemplu, erupție lichenoidă, sclerodermie) și membranele mucoase (de exemplu, keratoconjunctivită sicca, parodontită, reacții lichenoide orogenitale), precum și tractul gastrointestinal și ficatul. Principala caracteristică este imunodeficiența; se poate dezvolta și bronșiolită obliterantă similară cu cea observată în transplantul pulmonar. În cele din urmă, 20 până la 40% dintre pacienți decedează din cauza GVHD; mortalitatea este mai mare, cu reacții mai severe. Tratamentul este opțional în boala mucocutanată; În afecțiuni mai severe, tratamentul este similar cu cel pentru GVHD acut. Folosind anticorpi monoclonali sau separare mecanică, epuizarea celulelor T în grefa donatoare alogenă reduce incidența și severitatea GVHD, dar reduce și efectul grefă-contra-tumoară, ceea ce poate spori proliferarea celulară, poate îmbunătăți grefarea și poate reduce rata de recidivă. Ratele de recidivă sunt mai mari în cazul HSC-urilor alogene din acest motiv și pentru că celulele tumorale circulante pot fi transplantate. Celulele tumorale izolate înainte de transplantul autolog sunt studiate ex vivo.

La pacienții fără GVHD cronică, toate imunosupresoarele pot fi întrerupte la 6 luni după transplantul de celule stem hematopoietice; prin urmare, complicațiile tardive sunt rare la acest grup de pacienți.

Prognosticul transplantului de celule stem hematopoietice

Prognosticul variază în funcție de indicație și procedura efectuată. În general, boala recidivează la 40% până la 75% dintre pacienții cu transplant autolog de celule stem hematopoietice și la 10% până la 40% dintre pacienții cu transplant alogen. Ratele de succes (măduvă osoasă fără celule maligne) sunt de 30% până la 40% la pacienții cu limfom recidivat sensibil la chimioterapie și de 20% până la 50% la pacienții cu leucemie acută în remisie; comparativ cu chimioterapia singură, transplantul de celule stem hematopoietice îmbunătățește supraviețuirea la pacienții cu mielom multiplu. Ratele de succes sunt mai mici la pacienții cu boală mai avansată sau cu cancere solide reactive (de exemplu, cancer mamar, tumori cu celule germinale). Ratele de recurență sunt reduse la pacienții cu GVHD, dar mortalitatea generală este crescută dacă GVHD este severă. Terapia medicamentoasă intensivă, profilaxia eficientă a GVHD, tratamentul pe bază de ciclosporină și îngrijirea de susținere bună (de exemplu, antibiotice, profilaxia cu virusul herpes simplex și citomegalovirus) cresc supraviețuirea pe termen lung după transplantul de celule stem hematopoietice fără recidivă.