Sindromul tumorilor endocrine multiple

Termenul „sindrom tumoral endocrin multiplu” (MES) include boli în care tumori de origine neuroectodermică (adenoame sau cancere) și/sau hiperplazie (difuză, nodulară) sunt detectate în mai mult de două organe endocrine.

Cauze a sindromului de tumori endocrine multiple.

Majoritatea cazurilor de sindroame tumorale endocrine multiple apar în familii cu expresie autosomal dominantă a anumitor gene, așa că sunt numite și sindroame tumorale endocrine multiple familiale (FMETS).

Prima sugestie privind implicarea multor organe endocrine în acest sindrom a fost făcută de H. Erdheim în 1904. El a descris un pacient cu adenom hipofizar și hiperplazie a glandelor paratiroide. Ulterior, au fost descrise diverse combinații de tumori ale glandelor endocrine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Simptome a sindromului de tumori endocrine multiple.

În prezent, există 3 tipuri principale de SSMEO: I, IIa și IIb, III.

Principalele simptome clinice ale sindromului tumoral endocrin multiplu

I (sindromul Wermer)	II.		Al III-lea
	IIa (sindromul Sipple)	IIb
Tumori ale glandelor paratiroide (solitare, rareori multiple) sau hiperplazie a tuturor glandelor Tumori insulare (insulinom, glucagonom, gastrinom, VIPom etc.) Tumori (somatotropinom, prolactinom, corticotropinom etc.)	Cancerul medular tiroidian Feocromocitom Hiperparatiroidism (50% din cazuri)	Cancerul medular tiroidian Feocromocitom Hiperparatiroidism (rar) Neuroamele membranelor mucoase Patologie musculară și scheletică Neuropatie	Hiperparatiroidism Feocromocitom Carcinoidul duodenului

Sindromul tumorii endocrine multiple de tip I

Acest grup de boli include pacienți în principal cu forma familială de hiperparatiroidism. Acest sindrom este caracterizat prin hiperplazia tuturor glandelor paratiroide în combinație cu o tumoră a pancreasului și/sau a glandei pituitare, care poate secreta în exces gastrină, insulină, glucagon, VIP, PRL, STH, ACTH, provocând dezvoltarea manifestărilor clinice corespunzătoare. Lipoamele și carcinoamele multiple pot fi combinate cu sindromul tumorilor endocrine multiple de tip I. Hiperparatiroidismul este cea mai expresă endocrinopatie în sindromul tumorilor endocrine multiple de tip I și se observă la mai mult de 95% dintre pacienți. Mai puțin frecvente sunt gastrinoamele (37%) și prolactinoamele (23%). Și mai puțin frecvente, în 5% din cazuri, sunt insulinomul, somatotropinomul, tumora pituitară producătoare de ACTH, VIPoamele, carcinoamele etc.

O caracteristică a hiperparatiroidismului în sindromul tumoral endocrin multiplu de tip I este recidiva rapidă după rezecția inițială a glandelor paratiroide. Hiperparatiroidismul este cel mai adesea prima manifestare a sindromului. Depistarea hiperplaziei glandelor paratiroide la pacienți este un motiv pentru screening pentru a identifica alte tulburări neuroendocrine (detectarea patologiei pancreasului endocrin și a glandei pituitare). În acest sindrom, hiperparatiroidismul singur se manifestă rareori înainte de vârsta de 15 ani. Hiperplazia glandelor paratiroide este de origine umorală, deoarece în ultimii ani s-a demonstrat că plasma acestor pacienți conține un factor care stimulează creșterea celulelor paratiroide in vitro. De asemenea, s-a constatat că activitatea sa mitogenă este, în medie, cu 2500% mai mare decât cea a plasmei persoanelor sănătoase și de multe ori mai mare decât cea a pacienților cu cazuri sporadice de hiperparatiroidism singur. S-a constatat că acest factor este legat de principalele cauze ale creșterii fibroblastelor și, aparent, este implicat și în hiperplazia celulelor epiteliale ale glandelor paratiroide și, posibil, în formarea tumorilor în pancreas și glanda pituitară.

Patologia pancreatică în sindromul tumoral endocrin multiplu de tip I constă în proliferarea multifocală a celulelor neuroendocrine ale insulelor Langerhans și a precursorilor lor ductali. În aproximativ % din cazuri, celulele beta cu hiperproducție de insulină și dezvoltarea hipoglicemiei sunt implicate în principal în procesul patologic. Insuloamele pot fi multiple și secretă nu numai insulină, ci și glucagon, somatostatină, polipeptid pancreatic (II) etc. Când alte celule neuroendocrine ale insulelor Langerhans sunt implicate în procesul patologic, manifestările clinice sunt variate și depind de tipul de hormon eutopic sau ectopic produs de celulele neoplazice. Când se formează exces de gastrină, se dezvoltă ulcere peptice gastrice (sindromul Zollinger-Ellison), când există un exces de VIP - diaree apoasă (sindromul Werner-Morrison), iar când există un exces de glucagon - sindromul glucagonomului. Există cazuri cunoscute de formare ectopică a STH-RH de către aceste tumori, ceea ce duce la dezvoltarea tabloului clinic al acromegaliei. La acești pacienți, testul STH-RH este negativ: STH-RH administrat sau analogul său nu afectează nivelul STH din sânge, ceea ce reprezintă un criteriu de diagnostic diferențial fiabil care permite diferențierea formării ectopice a STH-RH.

Leziunile glandei pituitare (modificări hiperplazice sau adenoame) se dezvoltă la 1/3 dintre pacienții cu sindrom tumoral endocrin multiplu de tip I. În acest caz, pot apărea și semne clinice de insuficiență pituitară sau sindroame cauzate de excesul de diverși hormoni pituitari.

Pentru a identifica familiile cu sindrom tumoral endocrin multiplu de tip I, se efectuează un screening anual al membrilor săi, care include determinarea calciului seric și a nivelurilor de hormon paratiroidian în sânge pentru detectarea precoce a afectării glandelor paratiroide. Radioimunoanaliza gastrinei și a altor hormoni pancreatici din sânge trebuie efectuată pentru diagnosticarea precoce a afectării aparatului insular pancreatic. Pentru detectarea precoce a afectării adenohipofizei, este recomandabil să se determine nivelurile de PRL și alți hormoni hipofizari, precum și să se efectueze o examinare cu raze X a șeii turcice.

Sindromul tumorii endocrine multiple de tip IIa

Se caracterizează prin prezența cancerului medular tiroidian, a feocromocitomului și a hiperplaziei sau tumorilor glandelor paratiroide la pacienți. Combinația dintre cancerul medular tiroidian și feocromocitom a fost descrisă pentru prima dată în detaliu de Sipple (1961), astfel încât această variantă a sindromului tumoral endocrin multiplu se numește sindrom Sipple. De asemenea, este moștenit autosomal dominant, cu penetranță ridicată, dar cu expresie variabilă. Mutația în majoritatea cazurilor de sindrom tumoral endocrin multiplu tipurile IIa și IIb este redusă la o deleție a brațului scurt al cromozomului 20.

Hiperparatiroidismul apare la o proporție semnificativă de pacienți (aproximativ 50% din cazuri) și este adesea primul simptom clinic al bolii. Hiperplazia glandelor paratiroide este uneori detectată chiar și în absența semnelor clinice de disfuncție, în timpul intervențiilor chirurgicale pentru cancerul medular tiroidian. Hipercalcemia severă la astfel de pacienți este rară și, ca și în sindromul tumorii endocrine multiple de tip I, este însoțită de formarea de calculi renali.

Cancer medular tiroidian de origine a celulelor C, adesea însoțit sau precedat de hiperplazie a celulelor C. Această tumoră produce amiloid și diverse polipeptide. Mai rar, aceste tumori secretă serotonină, ceea ce provoacă dezvoltarea sindromului carcinoid, ACTH, cu dezvoltarea sindromului Itsenko-Cushing. Diareea cauzată de secreția de VIP de către tumoră apare la 32% dintre pacienții cu cancer medular tiroidian. Cancerele medulare tiroidiene sunt tumori maligne, în mare parte bilaterale (spre deosebire de cazurile sporadice), adesea metastazează la ganglionii limfatici cervicali și mediastinali, plămâni și ficat. Markerii tumorali tipici sunt calcitonina și histaminaza. În sângele pacienților se determină niveluri ridicate de calcitonină, antigen carcinoembrionar (CEA), histaminază etc.

Pentru diagnosticarea cancerului medular tiroidian, nivelul calciului din sânge se determină în condiții bazale și în condiții de teste cu pentagastrină și administrare intravenoasă de calciu. Acești compuși stimulează eliberarea de calcitonină și permit diagnosticarea hiperplaziei celulelor C și a carcinomului medular tiroidian (CMT). Cel mai informativ test este cu pentagastrină (în doză de 0,5 mcg/kg în 5-10 ml de soluție fiziologică), administrată intravenos timp de 60 de secunde. Sângele pentru studiu se recoltează înainte de test, la minutele 2, 5, 10, 15, 20 și 30 de la începerea injectării.

Încărcare cu calciu: clorură de calciu în 50 ml de soluție salină normală până la o concentrație finală de 3 mg/kg greutate corporală, prin injecție intravenoasă lentă, timp de 10 minute. Se recoltează sânge înainte, la sfârșitul injecției și după 5, 10 și 20 de minute pentru a determina nivelurile de calcitonină. Cancerul medular tiroidian apare de obicei la scanare ca un nodul rece sau o leziune. La fel ca feocromocitoamele, cancerele medulare tiroidiene pot uneori absorbi ¹³¹ 1-metiliodobenzilguanidina, ceea ce, pe de o parte, indică capacitatea lor de a produce catecolamine și, pe de altă parte, indică faptul că acest medicament poate fi utilizat în scopuri diagnostice și terapeutice în astfel de variante de cancer medular tiroidian. Tratamentul pacienților cu cancere medulare tiroidiene este chirurgical. Este indicată tiroidectomia totală cu îndepărtarea ganglionilor limfatici regionali.

Feocromocitoamele din sindromul tumoral endocrin multiplu de tip IIa sunt adesea (la 70% dintre pacienți) multiple și bilaterale. Chiar și în cazul tumorilor unilaterale, glanda suprarenală opusă prezintă adesea hiperplazie a celulelor medulare, care, la rândul ei, este sursa tumorii sau tumorilor. Feocromocitoamele sunt detectate în familiile cu sindrom tumoral endocrin multiplu de tip II în aproximativ 50% din cazuri și în 40% din familiile cu cancer tiroidian medular. Feocromocitoamele secretă în principal adrenalină, spre deosebire de cazurile sporadice, în care principalul hormon produs de tumoră este noradrenalina. Feocromocitoamele suprarenale bilaterale pot fi combinate cu paragangliom al organului Zuckerkandl. O proporție semnificativă de feocromocitoame din sindromul tumoral endocrin multiplu de tip IIa sunt benigne. Manifestările lor clinice variază foarte mult și, în majoritatea cazurilor, nu permit diagnosticarea lor rapidă. Majoritatea pacienților nu prezintă paroxisme clasice în combinație cu crize hipertensive. Mulți se plâng de oboseală rapidă, atacuri de tahicardie și transpirații. În scopuri diagnostice, se utilizează metode general acceptate de determinare a nivelului de catecolamine din sânge și urină cu măsurarea raportului adrenalină/noradrenalină, precum și teste provocatoare cu inhibarea (clonidină) și stimularea (histamină și pentolamină) a eliberării de catecolamine. Cu toate acestea, pentru a evita complicațiile grave, acestea din urmă nu sunt utilizate pe scară largă. Mai mult, clonidina are o utilizare limitată pentru detectarea feocromocitoamelor în sindromul tumoral endocrin multiplu de tip II, datorită faptului că aceste tumori, spre deosebire de cazurile sporadice, produc predominant adrenalină, nu noradrenalină, a cărei secreție este inhibată în principal de clonidină. Se utilizează și un test simplu de provocare la efort, neinvaziv, care poate fi utilizat la pacienți de orice vârstă și condiție fizică. Acesta se efectuează prin exerciții submaximale pe un ergometru electric de bicicletă, care este crescut treptat până când pacientul începe să simtă disconfort și oboseală ușoară. În acest moment, se măsoară pulsul, tensiunea arterială și ECG-ul. Sângele pentru studiu se recoltează înainte de începerea testului, după un mic dejun ușor, printr-un cateter venos, după 30 de minute de odihnă și imediat după oprirea lucrului în decubit dorsal. La pacienții cu feocromocitom, creșterea nivelului de adrenalină este semnificativ statistic mai mare decât la persoanele fără feocromocitom. Același lucru este valabil și pentru raportul adrenalină- dopamină. Tomografia computerizată permite detectarea feocromocitomului cu un diametru mai mare de 1 cm, iar ¹³¹ 1-metiliodobenzilguanidina permite determinarea metastazelor de feocromocitom. Tratamentul este chirurgical, de obicei adrenalectomie bilaterală.

Screeningul pentru sindromul tumoral endocrin multiplu de tip II include trei componente: anamneza (un istoric detaliat al vieții pe parcursul a 2-3 generații), examinarea pacientului, inclusiv identificarea semnelor prezenței tumorilor tiroidiene, a țesutului cromafin etc.; manifestările sindromului în diferitele sale variante; examinarea de laborator a pacientului și a rudelor sale apropiate.

Sindromul tumorii endocrine multiple de tip IIb

În ceea ce privește simptomele clinice, sindromul este similar cu sindromul tumoral endocrin multiplu de tip IIa, dar este genetic diferit de acesta. Se manifestă la persoane mai tinere, glandele paratiroide fiind rareori afectate. Pacienții au de obicei normocalcemie și niveluri normale de hormon paratiroidian imunoreactiv (PTH). Cu toate acestea, nivelul PTH nu scade odată cu administrarea intravenoasă de calciu, ceea ce nu se observă la pacienții cu sindrom tumoral endocrin multiplu de tip II.

Principala diferență între sindromul tumorilor endocrine multiple de tip IIb constă în prezența neuroamelor multiple ale membranelor mucoase ale cavității bucale, buzelor, pleoapelor, care sunt adesea detectate deja în copilărie. Acestea sunt deosebit de clar vizibile pe vârful și suprafața laterală a limbii sub formă de noduli multipli cu diametrul de până la 1 cm. Neuroamele se formează aproape pe întreaga lungime a tractului gastrointestinal, până la anus. Mulți pacienți cu acest sindrom au un aspect asemănător lui Marfan și alte manifestări scheletice și musculare: picior de cal, alunecarea capului femural, cifoză, scolioză, deformarea părții anterioare a toracelui. Toate aceste modificări fenotipice conferă pacienților un aspect caracteristic. Prognosticul pentru acest sindrom este mai rău decât pentru sindromul tumorilor endocrine multiple de tip IIa, datorită naturii agresive a creșterii tumorale. La pacienții cu sindromul tumorilor endocrine multiple de tip IIb, manifestările clinice asociate cu prezența cancerului medular tiroidian ies adesea în evidență. Acesta din urmă este în aceste cazuri cea mai frecventă cauză de deces a pacienților.

Există o opinie conform căreia există și un sindrom de tip III al tumorilor endocrine multiple, care unește o serie de boli: feocromocitomul, boala Recklinghausen, carcinoidul duodenal. Există, de asemenea, date despre sindroamele mixte ale tumorilor endocrine multiple. În aceste sindroame, o anumită componentă specifică a unuia dintre tipurile clare de sindrom al tumorilor endocrine multiple este combinată cu elemente ale altuia. Astfel, există familii în care o tumoră insulară a pancreasului este combinată cu feocromocitomul originar din medulosuprarenala, iar în aceste cazuri boala este moștenită conform tipului autosomal dominant. Adenoamele hipofizare pot fi combinate cu paraganglioame. La unii dintre acești pacienți, glandele paratiroide sunt, de asemenea, implicate în procesul patologic. În aceste cazuri, se detectează hipercalcemie. Adenoamele hipofizare pot fi, de asemenea, combinate cu alte variante ale sindroamelor tumorale endocrine multiple de tipurile IIa și IIb.

Combinarea diverselor sindroame ale tumorilor endocrine multiple susțin teoria existenței unei singure celule progenitoare pentru toate celulele sistemului APUD, deși este posibil ca în timpul creșterii maligne să aibă loc dediferențierea celulelor, timp în care celulele tumorale încep să producă diverse polipeptide.

Prognoză

Depistarea la timp a persoanelor cu sindroame tumorale endocrine multiple în diversele lor manifestări și tratamentul chirurgical adecvat îmbunătățesc prognosticul bolii și prelungesc viața pacienților.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]