Sindromul Chernogubov-Ehlers-Danlos (piele hiperelastică): cauze, simptome, diagnostic, tratament

Sindromul Chernogubov-Ehlers-Danlos (sin. piele hiperelastică) este un grup eterogen de boli ereditare ale țesutului conjunctiv, caracterizate printr-o serie de semne clinice comune și modificări morfologice similare. Principalele manifestări clinice sunt plasticitatea excesivă a pielii, mobilitatea articulară crescută, subluxațiile frecvente, vulnerabilitatea crescută a pielii, fragilitatea vasculară cu dezvoltarea hemoragiilor, hematoamele la cele mai mici traume.

Acest sindrom include 10 tipuri ale bolii, care diferă prin moștenire, defectu genetic și tablou clinic: I - clasic sever; II - ușor; III - benign hipermobil; IV - echimotic (locusul genei 2q31); V - recesiv legat de cromozomul X; VI ocular (locusul genei 1p36.3-p36.2); VII - artrohalază multiplă congenitală - locusul genei 7q22.10; VIII - cu parodontoză; IX - exclus din clasificarea sindromului Chernogubov-Ehlers-Danlos, desemnat ca variantă legată de cromozomul X a pielii flasce; X - disfibronectinemic; XI - instabilitate articulară familială. În unele forme ale bolii, se suspectează sau se identifică un defect biochimic primar: în tipul I - scăderea activității fibroblastelor, creșterea sintezei de proteoglicani de către aceștia, posibila absență a enzimelor care controlează sinteza normală a colagenului; în tipul IV - producție insuficientă de colagen de tip III; în tipul VI - deficit de lizil hidroxilază; în tipul VII - modificare patologică a conversiei procolagenului de tip I în colagen; în tipul IX - deficit de lizilhidroxilază din cauza metabolismului afectat al cuprului; în tipul X - funcție patologică a fibronectinei plasmatice. Posibilă perturbare a raportului acid hialuronic/proteoglican cu o creștere semnificativă a conținutului de acid hialuronic. Sângerarea crescută se explică prin modificări ale colagenului sistemului vascular și prin starea funcțională afectată a trombocitelor.

Patomorfologie. Tabloul histologic al tuturor tipurilor de sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos este similar. Principalul semn histologic este subțierea dermului. În același timp, fibrele de colagen arată normal și nu își pierd proprietățile tinctoriale. Numărul fibrelor elastice este relativ crescut. Numărul vaselor este uneori crescut, iar lumenul acestora este lărgit, în jurul lor fiind grupate de fibroblaste și histiocite.

Sindromul de tip I - clasic sever - este cel mai frecvent, reprezentând până la 43% din totalul cazurilor. Toate semnele bolii menționate mai sus sunt bine exprimate, dar în special hiperelasticitatea pielii. Extensibilitatea pielii este crescută cu 100-150% față de normă. Tipul de moștenire este autosomal dominant, deși au fost descrise și cazuri de moștenire recesivă. Mobilitatea articulară crescută este generalizată, se dezvoltă adesea deformări musculo-scheletice, cicatrizarea este caracteristică la locul leziunii, vizibilă în special pe frunte, coate, genunchi și glezne. Se observă vulnerabilitate severă a pielii cu tendință la sângerare, vindecare slabă a rănilor. Se întâlnesc elemente tumorale subcutanate, în principal în zona tibiei, pseudotumori asemănătoare moluscelor și varice. La femeile însărcinate cu această boală, nașterea prematură este frecventă ca urmare a rupturii membranelor.

Patomorfologie. Subțierea dermului este pronunțată (aproximativ la jumătate). Dimensiunile fasciculelor de fibre de colagen sunt inegale, orientarea lor este perturbată din cauza aranjamentului lax al fibrelor în fascicule, refracția lor în lumina transmisă este redusă. Microscopia electronică cu scanare a relevat o perturbare a orientării lor, împletire tip pâslă, pierderea compactității structurii, îngroșare. Microscopia de transmisie a relevat o creștere a diametrului mediu al fibrelor de colagen, inegalitatea dimensiunii și formei fibrilelor în secțiuni transversale, prezența unor fibrile gigantice individuale, uneori divizate în microfibrile individuale. Fibrele sunt adesea răsucite de-a lungul axei, dar periodicitatea normală este menținută. Modificările distrofice ale fibroblastelor se observă sub forma unei scăderi a dimensiunii lor, a numărului de excrescențe citoplasmatice, a dezvoltării slabe a reticulului endoplasmatic și a vacuolizării citoplasmei. Astfel de modificări ale fibrelor de colagen provoacă extensibilitate excesivă a pielii. Se crede că perturbarea structurii fibrilelor are loc în stadiul de agregare și formare a legăturilor încrucișate, ceea ce se poate datora atât unei perturbări a reglării enzimatice a sintezei fibrinei, cât și modificărilor compoziției componentelor substanței principale a dermului care modulează sinteza.

Sindromul de tip II - așa-numitul tip ușor, este caracterizat prin aceleași semne ca și tipul sever, dar semnificativ mai puțin pronunțat. Extensibilitatea pielii este crescută cu doar 30% față de normă. Mobilitatea crescută poate fi observată doar în articulațiile mâinilor și picioarelor, formarea cicatricilor și tendința la sângerare sunt slab exprimate.

Patomorfologie. Grosimea dermului este aproape normală. Microscopia electronică cu scanare a relevat o scădere a grosimii fibrelor de colagen, iar microscopia de transmisie a relevat prezența unui număr semnificativ de fibre de colagen cu capete rupte, deși structura lor pare normală, sunt detectate fibrile individuale de diametru mare.

Sindromul de tip III - hipermobilitate benignă, moștenită și autosomal dominant. Principala caracteristică clinică este mobilitatea articulară crescută, generalizată („omul-șarpe”), din cauza căreia complicațiile ortopedice și deformările scheletice sunt frecvente. Hiperelasticitatea pielii este slab exprimată, formarea cicatricilor, precum și fragilitatea vasculară crescută sunt exprimate minim.

Patomorfologie. Imaginea histologică a pielii este aproape normală, microscopia electronică a relevat modificări similare cu cele din tipurile I și II ale sindromului, dar exprimate într-o măsură mai mică - fibrele gigantice de colagen sunt absente, iar modificările fibrilelor sunt rareori întâlnite.

Datele prezentate indică similaritatea parametrilor clinici și morfologici ai primelor trei tipuri de sindrom Chernogubov-Ehlers-Danlos, ceea ce ne permite să fim de acord cu opinia despre natura lor comună.

Sindromul de tip IV este echimotic, cel mai rar și mai sever. S-a stabilit că acest tip este genetic eterogen, fiind descrise variante moștenite atât dominant, cât și recesiv. Manifestările cutanate sunt similare în toate variantele. Hiperelasticitatea pielii poate fi minimă. Aspectul pacientului este caracteristic: trăsături faciale fine, ochi mari, nas subțire, formarea precoce a ridurilor pe față și membre (acrogerie). Pielea este subțire și palidă, cu vase subcutanate translucide, moale și catifelată la atingere, vizibil atrofică pe mâini. Cicatrici subțiri, pigmentate, sunt vizibile în zona proeminențelor osoase, distingând acest tip de sindrom de altele. Mobilitatea articulară excesivă este limitată la degete. Principalul semn clinic al acestui tip este tendința la sângerare. Pacienții dezvoltă cu ușurință echimoze, adesea extinse la cea mai mică leziune, și se formează spontan hematoame, în special pe membre și în organele interne. În unele cazuri, se observă rupturi ale vaselor mari, inclusiv ale aortei. Uneori, pacienții prezintă hernii ale tractului digestiv, prolaps de rect, rupturi spontane ale organelor cavitare.

Un curs complicat este mai tipic pentru varianta recesivă a sindromului, cea dominantă este mai puțin severă. Datorită posibilității unor complicații precum rupturile aortei și ale organelor cavitare, care apar de obicei în a treia decadă de viață și duc la deces, sunt necesare consultații genetice la timp și diagnostice prenatale pentru această boală.

Patomorfologie. Grosimea pielii în tipul IV al acestui sindrom este redusă cu 2/3. Examinarea microscopică electronică a relevat că fasciculele de fibre de colagen sunt mai mici decât în mod normal și fragmentate. Grosimea fibrilelor de colagen este inegală, adesea mai mică decât în mod normal, cu un număr mare de fibrile cu un diametru de 60 nm. În substanța principală a dermului există grupuri de substanțe cu granulație fină și fibroase, proteoglicani. Reticulul endoplasmatic brusc extins al fibroblastelor conține substanțe cu granulație fină. Studiind prin metode electroforetice și de analiză peptidică folosind scindarea colagenului cu cianură de brom, s-a constatat că pielea pacienților cu colagen de tip III conține cantități semnificativ mai mici în comparație cu norma. Leziunile pielii și articulațiilor sunt asociate în principal cu o scădere a conținutului de colagen de tip I, care este în mod normal predominant la acestea. Particularitatea sindromului Chernogubov-Ehlers-Danlos de tip IV este asociată cu un defect al colagenului de tip III, al cărui conținut, în raport cu colagenul de tip I, în vasele și organele tractului digestiv este semnificativ mai mare decât în piele.

Sindromul de tip V - recesiv legat de cromozomul X, caracterizat printr-o hiperelasticitate mai pronunțată a pielii în comparație cu alte tipuri, în timp ce hipermobilitatea articulară este ușoară. Tendința de a forma echimoze și fragilitatea pielii sunt moderat exprimate.

Patomorfologie. Examinarea microscopică electronică a pielii a relevat similaritatea modificărilor cu cele din sindromul de tip I. Din punct de vedere biochimic, într-un caz a fost detectat un defect al lizin oxidazei - o enzimă implicată în agregarea microfibrilelor de colagen și formarea legăturilor încrucișate care unesc microfibrilele și fibrilele de colagen în afara celulei. În alte cazuri, acest defect nu a fost detectat.

Sindromul de tip VI este ocular și se transmite autosomal recesiv. Acest tip se caracterizează prin hiperelasticitatea pielii, tendința la sângerare, mobilitatea articulară și statura mică a pacienților. De obicei, sunt prezente deformități scheletice, cum ar fi piciorul strâmb, cifoscolioza severă și slăbiciunea musculară. Un defect în structura țesutului conjunctiv al ochilor duce la miopie, keratoconus, microcornee, glaucom, dezlipire de retină, fragilitate a sclerozei și corneei cu posibilitatea ruperii acestora. A fost detectată o producție insuficientă de hidroxilizină și se presupune un defect sau o mutație a lizin hidroxilazei, o enzimă care hidroxilează lizina în faza intracelulară a biosintezei colagenului în timpul formării unei triple helixuri din lanțurile polipeptidice pro-α. A fost descrisă o scădere simultană a raportului dintre tipurile de colagen III și I, ceea ce sugerează heterogenitatea sindromului de tip VI.

Sindromul de tip VII - artrocalază multiplă congenitală, moștenită autosomal recesiv și autosomal dominant. Principala manifestare clinică este hipermobilitatea articulațiilor cu luxații obișnuite frecvente, ceea ce o apropie de sindromul de tip III. Acumularea de procolagen este exprimată în derm. S-a constatat un defect al procolagen peptidazei - o enzimă care scindează peptidele terminale ale protofibrilelor secretate de fibroblaste în timpul formării microfibrilelor.

Sindromul de tip VIII - cu parodontoză severă, moștenit autosomal dominant, deși există și o indicație a unui tip autosomal recesiv de moștenire. Pielea este fragilă, se observă hipermobilitate moderată a articulațiilor, hiperextensibilitate ușoară și sângerare crescută a pielii, modificări ale pielii de tip necrobioză lipidică, parodontoză severă cu pierderea precoce a dinților.

Sindromul de tip X este moștenit autosomal recesiv. Clinic, există o hiperelasticitate moderată și o mobilitate crescută a articulațiilor, atrofie cutanată în formă de bandă (vergeturi). A fost relevată o încălcare a agregării plachetare asociată cu un defect cantitativ sau calitativ al fibronectinei, posibil al α-granulelor acesteia conținute în trombocite.

Sindromul de tip XI este moștenit autosomal dominant, caracterizat clinic prin luxații articulare recurente, în principal luxații de umăr, luxațiile patelare sunt frecvente, iar luxația congenitală de șold este observată mai rar. Simptomele cutanate sunt slab exprimate. Defectul biochimic constă într-o încălcare a funcției fibronectinei plasmatice.

Histogeneză. Manifestările clinice ale sindromului Chernogubov-Ehlers-Danlos se bazează pe o tulburare a structurii fibrilelor de colagen. Capacitatea fibrelor de a se întinde este asociată cu formarea de legături covalente încrucișate între microfibrile și depinde, de asemenea, de dimensiunea și integritatea fasciculelor de fibre. Tulburările morfologice se manifestă prin divizarea fibrilelor individuale, neuniformitatea diametrului acestora și modificări ale densității fibrilelor din fibre. Un defect în formarea legăturilor încrucișate este aparent prezent în toate tipurile de sindrom. Formarea lor este etapa finală a biosintezei colagenului, iar un defect al oricărei verigi din biosinteză poate duce la formarea de fibre defecte. Unele defecte sunt deja cunoscute - deficitul de lizin oxidază în tipul V, lizin hidroxilază - în VI, procolagen peptidază - în VII. Tulburările metabolice nu sunt întotdeauna asociate cu defecte ale enzimelor de biosinteză a colagenului; ele pot fi cauzate de factori ai micromediului, a cărui anumită compoziție asigură biosinteza normală.

Manifestările sindromului sunt foarte diverse și nu este întotdeauna posibilă determinarea clinică a tipului de sindrom. Variabilitatea clinică este aparent asociată cu heterogenitatea colagenului. Astfel, în sindromul de tip IV s-a detectat o producție insuficientă de colagen de tip III, iar în tipurile IV s-au detectat modificări morfologice ale colagenului de tip I. Determinarea biochimică și morfologică a altor tipuri de colagen (în prezent, se disting 7 tipuri diferite) în sindromul Cherno-Gubov-Ehlers-Danlos nu a fost efectuată.