Patogenia artritei cronice juvenile

Patogeneza artritei reumatoide juvenile a fost studiată intens în ultimii ani. Dezvoltarea bolii se bazează pe activarea atât a imunității celulare, cât și a celei umorale.

Un antigen străin este absorbit și procesat de celulele prezentatoare de antigen (dendritice, macrofage și altele), care la rândul lor îl prezintă (sau informații despre acesta) limfocitelor T. Interacțiunea unei celule prezentatoare de antigen cu limfocitele CD4 ⁺ stimulează sinteza citokinelor corespunzătoare de către acestea. Interleukina-2 (IL-2), produsă în timpul activării limfocitelor T helper de tip 1, interacționează cu receptori specifici IL-2 de pe diferite celule ale sistemului imunitar. Aceasta provoacă expansiunea clonală a limfocitelor T și stimulează creșterea limfocitelor B. Aceasta din urmă duce la sinteza masivă a imunoglobulinelor G de către celulele plasmatice, la creșterea activității killer-ilor naturali și la activarea macrofagelor. Interleukina-4 (IL-4), sintetizată de limfocitele T helper de tip 2, provoacă activarea componentei umorale a imunității (sinteza anticorpilor), stimularea eozinofilelor și mastocitelor și dezvoltarea reacțiilor alergice.

Limfocitele T activate, macrofagele, fibroblastele și sinoviocitele sunt capabile să producă un anumit set de citokine proinflamatorii, care joacă un rol semnificativ în dezvoltarea manifestărilor sistemice și în menținerea inflamației cronice în articulații.

Citokine în artrita reumatoidă juvenilă

Citokinele sunt un grup de polipeptide care mediază răspunsul imun și inflamația. Acestea activează creșterea, diferențierea și activarea celulară. Citokinele pot fi produse de un număr mare de celule, iar cele produse de leucocite se numesc interleukine. În prezent, există 18 interleukine cunoscute. Leucocitele produc, de asemenea, interferon-gamma și factori de necroză tumorală alfa și beta.

Toate interleukinele sunt împărțite în două grupe. Primul grup include IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-9 și IL-10, acestea asigură imunoreglarea, în special proliferarea și diferențierea limfocitelor. Al doilea grup include IL-1, IL-6, IL-8 și TNF-alfa. Aceste citokine asigură dezvoltarea reacțiilor inflamatorii. Precursorul limfocitelor T (limfocitele T) se diferențiază în două tipuri principale de T-helper. Gradul de polarizare și heterogenitatea limfocitelor T reflectă natura stimulilor antigenici direcționați către anumite celule. Polarizarea Th1/2 este determinată în bolile infecțioase: leishmanioză, listerioză, infecția cu micobacterii și helminți, precum și în prezența antigenelor persistente neinfecțioase, în special în alergii și boli autoimune. Mai mult, gradul de polarizare a limfocitelor crește odată cu cronicizarea răspunsurilor imune. Diferențierea T-helper are loc în principal sub influența a două citokine - IL-12 și IL-4. Interleukina-12 este produsă de celulele monocitare prezentatoare de antigen, în special cele dendritice, și provoacă diferențierea Th0 în Th1, care participă la activarea legăturii celulare a imunității. Interleukina-4 promovează diferențierea Th0 în Th2, care activează legătura umorală a imunității. Aceste două căi de diferențiere a limfocitelor T sunt antagoniste. De exemplu, IL-4 și IL-10, produse de tipul Th2, inhibă activarea tipului Th1.

Th1 sintetizează interleukina-2, interferonul-gamma și factorul de necroză tumorală-beta, care determină activarea componentei celulare a imunității. Th2 sintetizează IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 și IL-13 - citokine care promovează activarea componentei umorale a imunității. Th0 poate produce toate tipurile de citokine.

Citokinele sunt împărțite în mod convențional în pro- și antiinflamatorii, sau inhibitori ai citokinelor. Citokinele proinflamatorii includ IL-1, TNF-alfa, IL-6, interferon-gamma, citokinele antiinflamatorii includ IL-4, IL-10 și IL-13, precum și antagonistul receptorului IL-1, factorul de creștere transformant beta, receptor solubil pentru factorii de necroză tumorală. Dezechilibrul citokinelor pro- și α-inflamatorii stă la baza dezvoltării procesului inflamator; acesta poate fi acut, cum ar fi în boala Lyme, când se observă o creștere semnificativă a IL-1 și TNF-alfa, și pe termen lung, cum ar fi în bolile autoimune. Un dezechilibru pe termen lung al citokinelor poate fi o consecință a prezenței unui antigen persistent sau a unui dezechilibru determinat genetic în rețeaua de citokine. În prezența acestora din urmă, după un răspuns imun la un agent declanșator, care poate fi un virus sau o bacterie, homeostazia nu este restabilită și se dezvoltă o boală autoimună.

Analiza caracteristicilor răspunsului celular în diferite variante ale evoluției artritei reumatoide juvenile a arătat că în varianta sistemică există un răspuns mixt Thl/Th2-1 cu predominanță a activității helperilor de tip 1. Variantele pauciarticulare și poliarticulare ale evoluției artritei reumatoide juvenile sunt asociate într-o măsură mai mare cu activarea legăturii umorale a imunității și producerea de anticorpi, prin urmare, cu activitatea predominantă a helperilor de tip 2.

Având în vedere că efectul biologic al citokinelor depinde de concentrația lor și de relațiile cu inhibitorii lor, au fost efectuate o serie de studii pentru a identifica o corelație între activitatea diferitelor variante de artrită reumatoidă juvenilă și citokine. Rezultatele obținute în cursul studiilor au fost ambigue. Majoritatea studiilor au arătat că varianta sistemică a bolii se corelează cu o creștere a nivelului receptorului solubil al IL-2, precum și al IL-6 și al receptorului său solubil, ceea ce sporește activitatea citokinei în sine, un antagonist al IL-1, a cărui sinteză este stimulată de IL-6. Sinteza IL-6 este, de asemenea, sporită de TNF-alfa. Analiza nivelurilor receptorilor solubili ai TNF de tipurile 1 și 2 a arătat creșterea acestora și corelarea cu activitatea variantei sistemice de artrită reumatoidă juvenilă.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă juvenilă pauciarticulară și spondiloartropatie s-au detectat predominant niveluri crescute de IL-4 și IL-10, ceea ce este asociat cu absența dezvoltării unor modificări erozive semnificative la nivelul articulațiilor, respectiv, dizabilitate a pacientului și un prognostic mai bun al acestei variante a bolii, spre deosebire de poliartrita reumatoidă juvenilă poliarticulară și sistemică.

Imunopatogeneza artritei cronice juvenile

Antigenul necunoscut este perceput și procesat de celulele dendritice și macrofage, care la rândul lor îl prezintă limfocitelor T.

Interacțiunea celulei prezentatoare de antigen (APC) cu limfocitele CD4+ stimulează sinteza citokinelor corespunzătoare. Interleukina-2, produsă în timpul activării Thl, se leagă de receptori specifici pentru IL-2, care sunt exprimați pe diverse celule ale sistemului imunitar. Interacțiunea IL-2 cu receptori specifici provoacă expansiunea clonală a limfocitelor T și amplifică creșterea limfocitelor B. Aceasta din urmă duce la sinteza necontrolată a imunoglobulinelor G (IgG) de către celulele plasmatice, crește activitatea celulelor natural killer (NK) și activează macrofagele. Interleukina-4, sintetizată de celulele Th2, duce la activarea componentei umorale a imunității, manifestată prin sinteza anticorpilor, precum și la activarea eozinofilelor, mastocitelor și dezvoltarea reacțiilor alergice.

Limfocitele T activate, macrofagele, fibroblastele și sinoviocitele produc, de asemenea, citokine proinflamatorii, care joacă un rol principal în dezvoltarea manifestărilor sistemice și menținerea inflamației cronice la nivelul articulațiilor.

Diversele manifestări clinice și biologice ale artritei reumatoide juvenile sistemice, inclusiv febra, erupțiile cutanate, artrita, limfadenopatia, atrofia musculară, pierderea în greutate, anemia, sinteza proteinelor în fază acută, activarea celulelor T și B, fibroblastelor, celulelor sinoviale și resorbția osoasă, sunt asociate cu creșterea sintezei și activității interleukinei-1 (IL-1) alfa și beta, a factorului de necroză tumorală alfa (TNF-alfa) și a interleukinei-6 (IL-6).

Citokinele proinflamatorii nu determină doar dezvoltarea manifestărilor extraarticulare, ci și activitatea lichidului sinovial reumatoid.

Sinovita reumatoidă, încă de la primele manifestări, tinde să devină cronică, cu dezvoltarea ulterioară a distrugerii țesuturilor moi, a cartilajului și a osului. Cauzele distrugerii cartilajului și a țesutului osos atrag o atenție deosebită. Distrugerea tuturor componentelor articulației este cauzată de formarea pannusului, format din macrofage activate, fibroblaste și celule sinoviale cu proliferare activă. Macrofagele și sinoviocitele activate produc un număr mare de citokine proinflamatorii: IL-1, TNF-alfa, IL-8, factorul de stimulare a coloniilor de granulocitomacrofage și IL-b. Citokinele proinflamatorii joacă un rol principal în menținerea inflamației cronice și distrugerea cartilajului și osului în artrita reumatoidă juvenilă. Interleukina-1 și TNF-alfa stimulează proliferarea sinoviocitelor și osteoclastelor, sporesc sinteza prostatandinelor, colagenazei și stromelizinei de către celulele membranei sinoviale, condrocite și osteoblaste și induc sinteza și excreția altor citokine de către celulele membranei sinoviale, în special IL-6 și IL-8. Interleukina-8 îmbunătățește chemotaxia și activează leucocitele polimorfonucleare. Leucocitele activate produc un număr mare de enzime proteolitice, care amplifică procesul de resorbție a cartilajului și osului. În artrita reumatoidă juvenilă, nu numai cartilajul, ci și osul pot fi distruse la distanță de pannus, datorită influenței citokinelor produse de celulele imunocompetente și celulele membranei sinoviale.

Limfocitele T stimulate în timpul reacției imune produc factor de activare a osteoclastelor, care crește funcția osteoclastelor și, prin urmare, crește resorbția osoasă. Eliberarea acestui factor este amplificată de prostaglandine. Producția lor în artrita reumatoidă juvenilă este crescută semnificativ de diferite tipuri de celule: macrofage, neutrofile, sinoviocite, condrocite.

Astfel, reacțiile necontrolate ale sistemului imunitar duc la dezvoltarea inflamației cronice, uneori modificări ireversibile ale articulațiilor, manifestări extraarticulare și dizabilitate a pacienților. Având în vedere că factorul etiologic al artritei reumatoide juvenile este necunoscut, terapia etiotropă a acesteia este imposibilă. De aici rezultă concluzia logică că controlul asupra cursului acestui proces sever de invaliditate poate fi realizat doar prin terapie patogenetică, influențând în mod intenționat mecanismele dezvoltării sale, în special suprimând reacțiile anormale ale sistemului imunitar.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]