Neurofibromatoza: cauze, simptome, diagnostic, tratament

Neurofibromatoza (boala Recklinghausen) este o boală ereditară caracterizată prin malformații ale structurilor ecto- și mezodermale, în principal ale pielii, sistemelor nervoase și osose, cu un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.

Neurofibromatoza este o boală relativ frecventă, cu penetrare înaltă, cu transmitere autosomal dominantă și expresivitate variabilă, aparținând grupului de facomatoze. A fost demonstrată o frecvență ridicată (aproape jumătate din cazuri) a noilor mutații. Conform clasificării lui V. M. Riccardi (I982), se disting șapte tipuri ale bolii. Cel mai frecvent (85% din toate cazurile) este tipul I (sinonim: neurofibromatoză clasică, neurofibromatoză periferică, boala Recklinghausen), al cărui locus genetic este 17q 11.2. De asemenea, a fost demonstrată independența genetică a tipului II (neurofibromatoză centrală, neurom acustic bilateral), locusul genetic fiind 22qll-13.1.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Cauzele și patogeneza neurofibromatozei

Boala Recklinghausen este o afecțiune autosomal dominantă, locusul genei fiind 17q 11.2. Boala este cauzată de o mutație spontană a genei. Absența neurofibromatozei ca urmare a unei mutații genetice poate contribui la declanșarea procesului tumoral. Majoritatea cazurilor sunt rezultatul unor mutații noi, în principal de origine paternă.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patomorfologia neurofibromatozei

Neurofibroamele sunt localizate în derm și în partea superioară a țesutului subcutanat, nu au capsulă, sunt formate din celule fusiforme și rotunjite. Majoritatea tumorilor au multe bazofile tisulare. Stroma constituie o parte semnificativă a tumorii. Este reprezentată de fibre de colagen aranjate lax, ale căror fascicule sunt împletite, merg în direcții diferite, sunt colorate pal cu eozină, precum și de vase cu pereți subțiri. Bazofilele tisulare și macrofagele sunt localizate perivascular. Studiile imunomorfologice au arătat că tipurile de colagen I și III predomină în stromă. Prezența unei cantități mari de colagen de tip III indică imaturitatea tumorii. O reacție pozitivă la proteina S-100, un marker al celulelor neurogene, indică originea neurogenă a neoplasmului. Uneori, se observă distrofia mucoidă a stromei în zone individuale sau în întreaga tumoră, relevată ca metacromazie atunci când este colorată cu albastru de toluidină. Sunt descrise variante histologice ale neurofibromului: mixoid. care conține multă mucină în stromă; plexiform, constând din numeroase fascicule nervoase de formă neregulată încorporate într-o matrice care conține cantități variabile de celule fusiforme, fibre de colagen ondulate, mucină și bazofile tisulare; conținând structuri asemănătoare corpusculilor tactili; pigmentat (sau melanocitar); asemănător cu dermatofibrosarcomul protuberant.

Examinarea microscopică electronică a relevat că celulele rotunde sunt similare ca structură cu neurolemocitele, structura fină a celulelor fusiforme corespunde cu cea a fibroblastelor perineurale. Citoplasma neurolemocitelor conține axoni, o membrană bazală continuă cu lățimea de 50-70 nm înconjoară celulele. Fibroblastele perineurale au o formă alungită, procese bipolare subțiri, de-a lungul membranei celulare există vezicule pinocitotice înconjurate de o membrană bazală discontinuă, uneori multistratificată. Membrana bazală care înconjoară celulele conține colagen de tipurile IV și V și laminină. Ambele tipuri de celule care alcătuiesc tumora sunt capabile să sintetizeze procolagen. Unii autori remarcă predominanța anumitor elemente celulare în neurofibroame. Au fost descrise tumori constând exclusiv din neurolemocite sau doar din celule de tip fibroblast perineural.

Examinarea histologică a pielii din zona petelor „café au lait” relevă o cantitate mare de melanină în celulele epiteliale spinoase bazale și suprabazale. Granulele de pigment sunt localizate atât în melanocite, cât și în celulele epiteliale. Granulele gigantice (macromelanozomi) de formă sferică sau elipsoidă, situate nu numai în stratul bazal, ci și mai sus, până la stratul cornos, sunt caracteristice neurofibromatozei. Examinarea la microscopia electronică a acestor elemente a arătat că melanocitele diferă puțin ca structură de celulele normale similare. Acestea conțin trei tipuri de melanozomi: melanozomi mici cu structură normală (predomină); melanozomi granulari mai mari cu densitate electronică moderată, cu un centru compactat și macromelanozomi - granule gigantice de pigment. Macromelanozomii sunt de obicei localizați în apropierea nucleului, constau dintr-o matrice densă în electroni, corpuri rotunde acoperite cu membrană densă în electroni, cu diametrul de 40-50 nm, cu granule mai puțin dense în interior și granule mici cu densitate electronică medie. Conform numărului și distribuției acestor componente, se disting trei tipuri de macromelanozomi, care reprezintă aparent diferite etape ale dezvoltării lor.

În zona petelor pseudoatrofice s-a constatat o scădere a numărului de fibre de colagen din derm și grupuri perivasculare de celule, care sunt celule de tip neurolemocit care înconjoară numeroase fibre nervoase mielinizate și nemielinizate.

Examinarea histologică a petelor pigmentare de pe palme a relevat o acantoză limitată cu alungirea excrescențelor epidermice, un conținut crescut de melanină în epidermă fără o creștere a numărului de melanocite. În dermul subiacent s-au găsit mici grupuri de celule fusiforme și fibre de colagen ondulate care seamănă cu neurofibroame miniaturale.

Schwanoamele (neurolemoamele) sunt tumori încapsulate compuse din celule alungite, fusiforme (celule Schwann) și o matrice extracelulară fibrilară eozinofilă.

Zonele de acumulare a rândurilor paralele de celule se numesc zone Antoni A. Rândurile paralele de celule separate unele de altele prin spațiu acelular formează corpi Verokey caracteristici. Zonele de stromă mucinoasă edematoasă se numesc zone Antoni B.

Histogeneza neurofibromatozei

Multe probleme ale histogenezei sunt controversate, motivele polimorfismului clinic al bolii sunt neclare. Conceptul de neurocristopatie propus de R. P. Bolande (1974) ne permite să explicăm polimorfismul manifestărilor clinice printr-o încălcare a dezvoltării crestei neurale, a migrării, creșterii și diferențierii celulelor acesteia. Celulele provenite din creasta neurală sunt localizate în diverse organe și sisteme, iar disfuncția lor într-un organ poate duce la disfuncții simultane în alte țesuturi.

Studiile imunohistochimice au arătat că celulele neurofibromului sunt de origine neurogenă. Fibroblastele perineurale se pot diferenția de elementele mezodermale sau de mezenchimul neuroectodermal primitiv. Folosind culturile de țesuturi, s-a demonstrat că fibroblastele perineurale proliferează sub influența factorului stimulator al fibroblastelor, dar absența efectului său stimulator asupra culturii de fibroblaste la indivizi sănătoși indică faptul că fibroblastele tumorale diferă semnificativ de fibroblastele normale. H. Nakagawa și colab. (1984) consideră că macromelanozomii se formează în procesul de dezintegrare a complexelor de melanozomi obișnuiți, fuzionând între ei și cu lizozomii, formând autofagozomi. În susținerea acestui punct de vedere, sunt furnizate date privind prezența fosfatazei acide în macromelanozomi, caracteristică lizozomilor, precum și detectarea macromelanozomilor în alte celule (epiteliocite, macrofage intraepidermice).

Histopatologia neurofibromatozei

Neurofibroamele se caracterizează prin proliferarea celulelor fusiforme cu nuclei ondulați, fibre fibroase, vase cu pereți subțiri, resturi de fascicule nervoase, bazofile tisulare și, în petele pigmentare, granule gigantice de pigment (macromelanozomi) și melanocite DOPA-pozitive. În stadiul de creștere activă a neurofibroamelor, se observă o creștere a cantității de mucopolisaharide acide.

Simptomele neurofibromatozei

Boala debutează de obicei în copilărie. Tabloul clinic este caracterizat prin apariția petelor pigmentare și a neurofibroamelor. Cel mai timpuriu semn este reprezentat de multiple pete pigmentare ovale, mici, cu o suprafață netedă, de culoare brun-gălbuie (culoarea „cafelei cu lapte”). Petele sunt localizate în principal pe trunchi, la axile și în pliurile inghinale. Odată cu vârsta, dimensiunea și numărul petelor cresc. Al doilea simptom caracteristic sunt neurofibroamele (cutanate și/sau subcutanate) sub formă de proeminențe herniale nedureroase, cu diametrul de până la câțiva centimetri. La palparea formațiunilor tumorale, degetul cade ca și cum ar fi într-un gol (simptomul „căderii în gol” sau fenomenul de „clopoțel”). Acestea au culoarea pielii normale, rozalie-albăstruie sau maronie, consistență moale sau, rareori, densă. Neurofibroamele sunt localizate în principal pe trunchi, dar pot fi găsite în orice zonă. Uneori există neurofibromatoză difuză cu proliferare excesivă a țesutului conjunctiv, a pielii și a țesutului subcutanat, cu formarea de tumori gigantice (neurofibroame gigantice). Neurofibroamele plexiforme apar adesea de-a lungul trunchiurilor nervoase (nervi cranieni, nervi ai gâtului și membrelor). Cel mai adesea se transformă în neurofibrosarcoame (schwannoame maligne). În zona neurofibroamelor pot exista tulburări de sensibilitate de diferite tipuri. Subiectiv, se resimt durere, parestezii, mâncărime. În prezent, pentru a stabili un diagnostic, este necesar să se ia în considerare prezența a două sau mai multe dintre următoarele simptome:

• șase sau mai multe pete café-au-lait cu diametrul mai mare de 5 mm la copiii prepubertali și mai mare de 15 mm la copiii postpubertali;
• două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform;
• mici pete pigmentare asemănătoare pistruilor la nivelul axilelor și pliurilor inghinale;
• gliom de nerv optic;
• două sau mai multe noduri ale lui Lith;
• displazia aripii osului sfenoid al craniului sau subțierea stratului cortical al oaselor tubulare cu sau fără pseudoartroză;
• neurofibromatoză la rudele de gradul întâi.

În cavitatea bucală, în zona rădăcinilor spinării, în interiorul craniului, se pot observa multiple formațiuni tumorale, care se manifestă prin simptome corespunzătoare. Boala este adesea combinată cu patologii ale sistemului musculo-scheletic, ale sistemelor nervos, endocrin și cardiovascular.

Principalele simptome cutanate ale neurofibromatozei de tip I sunt petele pigmentare și neurofibroamele. Cel mai timpuriu simptom este reprezentat de petele pigmentare mari, de culoare brun-gălbuie („café au lait”), fie congenitale, fie care apar la scurt timp după naștere. Petele pigmentare mici, asemănătoare pistruilor, sunt localizate în principal la nivelul axilelor și pliurilor inghinale. Neurofibroamele (cutanate și/sau subcutanate), de obicei multiple, apar de obicei în a doua decadă de viață. Au culoarea pielii normale, rozalie-albăstruie sau maronie. Deasupra tumorilor localizate profund, este caracteristică o proeminență herniată, la palparea căreia degetul cade ca într-un gol. Neurofibroamele plexiforme, care sunt excrescențe difuze asemănătoare tumorilor de-a lungul trunchiurilor nervoase, sunt de obicei congenitale. Acestea pot fi localizate atât superficial - de-a lungul nervilor cranieni, nervilor gâtului și membrelor, cât și profund în mediastin, spațiul retroperitoneal, paraspinal. Neurofibroamele plexiforme superficiale pot avea aspectul unor tumori lobulare masive, saculare, adesea hiperpigmentate. În profunzimea lor se palpează trunchiuri nervoase îngroșate și tortuoase (elefantiaza neurofibromatoză). Prezența unui neurofibrom plexiform profund poate fi indicată de pete pigmentate mari, păroase, în special cele care traversează linia mediană a corpului. Neurofibroamele plexiforme sunt cel mai adesea supuse malignității cu dezvoltarea neurofibrosarcomului. Alte manifestări cutanate observate uneori sunt pete albastru-albăstrui și pseudoatrofice, pete melanotice pe palme și tălpi, neurinoame. La copii, apariția xantogranuloamelor juvenile însoțește adesea dezvoltarea leucemiei mielocitare.

Modificări patologice pot fi observate în aproape toate organele și sistemele, cel mai adesea în organele vederii, sistemele nervos, scheletic și endocrin.

Diagnosticul neurofibromatozei de tip I necesită două sau mai multe dintre următoarele caracteristici (OMS, 1992): șase sau mai multe pete café-au-lait cu diametrul mai mare de 5 mm la copiii prepubertali și/sau 15 mm la copiii postpubertali; două sau mai multe neurofibroame de orice tip sau un neurofibrom plexiform; prezența unor pete pigmentate mici, asemănătoare pistruilor, în pliurile axilare și inghinale; gliom optic; doi sau mai mulți noduli Lisch; displazie a aripii sfenoidale sau subțierea corticală a oaselor tubulare cu sau fără pseudoartroză; prezența neurofibromatozei de tip I la rudele de gradul întâi, conform acelorași criterii.

Pe baza raportului principalelor manifestări cutanate, am identificat 4 forme clinice de neurofibromatoză tip I: cu prezența predominantă a neurofibroamelor; pete pigmentare mari; generalizată cu pete mici; mixtă.

Dezvoltarea neurofibromatozei de tip II (centrală) este asociată cu absența produsului primar al genei - schwannomul (merlin), care probabil inhibă creșterea tumorii la nivelul membranelor celulare. Manifestările cutanate pot fi minime: petele pigmentare apar la aproximativ 42% dintre pacienți, neurofibroamele - la 19%. Mai tipice sunt tumorile subcutanate dureroase, dense și mobile - neurinoamele (schwannoamele). Neurinomul bilateral (schwannomul) nervului auditiv se dezvoltă în aproape toate cazurile și provoacă pierderea auzului, de obicei la vârsta de 20-30 de ani. Diagnosticul de neurofibromatoză de tip II poate fi pus în prezența unuia dintre următoarele criterii: neurinom acustic bilateral confirmat radiologic; neurinom acustic bilateral la o rudă de gradul întâi și prezența oricăruia dintre următoarele semne la proband:

• neurom acustic unilateral;
• neurofibrom plexiform sau două alte tumori: meningioame, glioame, neurofibroame, indiferent de localizarea lor;
• orice tumoră intracraniană sau spinală.

Neurofibromatoza de tip III, sau mixtă (central-periferică), este caracterizată prin tumori ale sistemului nervos central care se dezvoltă la vârsta de 20-30 de ani și, de regulă, progresează rapid. Prezența neurofibroamelor în palme este considerată un criteriu de diagnostic care permite diferențierea bolii de neurofibromatoza centrală de tip II, însă, conform datelor noastre, neurofibroamele pe palme și tălpi apar la 24% dintre pacienții cu neurofibromatoză de tip 1.

Neurofibromatoza de tip IV (variantă) diferă de neurofibromatoza centrală de tip II prin numeroase neurofibroame cutanate, un risc mai mare de a dezvolta gliom de nerv optic, neuroleme și meningioame.

Neurofibromatoza de tip V - neurofibromatoza segmentară, se caracterizează prin leziuni unilaterale (neurofibroame și/sau pete pigmentare) ale oricărui segment de piele sau ale unei părți a acestuia. Tabloul clinic poate semăna cu hemihipertrofia.

Neurofibromatoza de tip VI se caracterizează prin absența neurofibroamelor;
se găsesc doar pete pigmentare.

Neurofibromatoza tip VII este o variantă cu debut tardiv a bolii, caracterizată prin apariția neurofibroamelor după vârsta de 20 de ani.

Forma intestinală a neurofibromatozei este caracterizată prin dezvoltarea tumorilor intestinale la adulți; simptomele caracteristice tipului I clasic sunt rareori observate.

Petele pigmentate pot face parte din sindromul Leschke. Neurofibromatoza poate fi asociată cu sindromul Noonan, feocromocitomul și carcinoidul duodenal.

Tratamentul neurofibromatozei

Neurofibroamele mari pot fi îndepărtate chirurgical.