Mecanismul de acțiune al hormonilor hipofizari și hipotalamici

Reglarea hormonală începe cu procesul de sinteză și secreție a hormonilor în glandele endocrine. Acestea sunt interconectate funcțional și reprezintă un întreg unitar. Procesul de biosinteză a hormonilor, desfășurat în celule specializate, are loc spontan și este fixat genetic. Controlul genetic al biosintezei majorității hormonilor proteino-peptidici, în special a hormonilor adenohipofizotropi, se realizează cel mai adesea direct în polizomii hormonilor precursori sau la nivelul formării ARNm-ului hormonului în sine, în timp ce biosinteza hormonilor hipotalamici se realizează prin formarea ARNm-ului enzimelor proteice care reglează diferite etape ale formării hormonilor, adică are loc sinteza extraribozomală. Formarea structurii primare a hormonilor proteino-peptidici este rezultatul traducerii directe a secvențelor nucleotidice ale ARNm-ului corespunzător sintetizat în situsurile active ale genomului celulelor producătoare de hormoni. Structura majorității hormonilor proteici sau a precursorilor acestora se formează în polizomi conform schemei generale a biosintezei proteinelor. Trebuie menționat că capacitatea de a sintetiza și traduce ARNm-ul acestui hormon sau al precursorilor săi este specifică aparatului nuclear și polizomilor unui anumit tip de celulă. Astfel, STH este sintetizat în eozinofile mici ale adenohipofizei, prolactina - în eozinofilele mari, iar gonadotropinele - în celule bazofile speciale. Biosinteza TRH și LH-RH în celulele hipotalamice are loc oarecum diferit. Aceste peptide se formează nu în polizomi pe matricea ARNm, ci în partea solubilă a citoplasmei sub influența sistemelor sintetazice corespunzătoare.

Traducerea directă a materialului genetic în cazurile de secreție a majorității hormonilor polipeptidici duce adesea la formarea de precursori cu activitate redusă - preprohormoni polipeptidici (prehormoni). Biosinteza unui hormon polipeptidic constă în două etape diferite: sinteza ribozomală a unui precursor inactiv pe matricea ARNm și formarea post-translațională a unui hormon activ. Prima etapă are loc în mod necesar în celulele adenohipofizei, în timp ce a doua poate avea loc și în afara acesteia.

Activarea post-translațională a precursorilor hormonali este posibilă în două moduri: prin degradarea enzimatică în mai multe etape a moleculelor precursorilor cu molecule mari traduși, cu o scădere a dimensiunii moleculei hormonului activat și prin asocierea neenzimatică a subunităților pro-hormonale, cu o creștere a dimensiunii moleculei hormonului activat.

În primul caz, activarea post-translațională este caracteristică AKTU, beta-lipotropinei, iar în al doilea - hormonilor glicoproteici, în special gonadotropinelor și TSH.

Activarea secvențială a hormonilor proteino-peptidici are o semnificație biologică directă. În primul rând, limitează efectele hormonale la locul formării; în al doilea rând, oferă condiții optime pentru manifestarea efectelor de reglare polifuncționale cu o utilizare minimă a materialului genetic și de construcție și, de asemenea, facilitează transportul celular al hormonilor.

Secretia de hormoni are loc, de regulă, spontan, și nu continuu și uniform, ci impulsiv, în porțiuni discrete separate. Acest lucru se datorează, aparent, naturii ciclice a proceselor de biosinteză, depunere intracelulară și transport de hormoni. În condiții normale fiziologice, procesul secretor trebuie să asigure un anumit nivel bazal de hormoni în fluidele circulante. Acest proces, la fel ca biosinteza, este sub controlul unor factori specifici. Secretia de hormoni hipofizari este determinată în primul rând de hormonii eliberatori corespunzători ai hipotalamusului și de nivelul hormonilor circulanți din sânge. Formarea hormonilor eliberatori hipotalamici în sine depinde de influența neurotransmițătorilor de natură adrenergică sau colinergică, precum și de concentrația hormonilor glandelor țintă în sânge.

Biosinteza și secreția sunt strâns legate între ele. Natura chimică a hormonului și caracteristicile mecanismelor sale de secreție determină gradul de conjugare a acestor procese. Astfel, acest indicator este maxim în cazul secreției de hormoni steroizi, care difuzează relativ liber prin membranele celulare. Magnitudinea conjugării biosintezei și secreției hormonilor proteino-peptidici și catecolaminelor este minimă. Acești hormoni sunt eliberați din granulele secretorii celulare. O poziție intermediară în acest indicator o ocupă hormonii tiroidieni, care sunt secretați prin eliberarea lor din forma legată de proteine.

Astfel, trebuie subliniat faptul că sinteza și secreția hormonilor glandei pituitare și ai hipotalamusului se realizează într-o anumită măsură separat.

Principalul element structural și funcțional al procesului secretor al hormonilor proteino-peptidici sunt granulele sau veziculele secretoare. Acestea sunt formațiuni morfologice speciale de formă ovoidală, de diferite dimensiuni (100-600 nm), înconjurate de o membrană lipoproteică subțire. Granulele secretoare ale celulelor producătoare de hormoni provin din complexul Golgi. Elementele sale înconjoară prohormonul sau hormonul, formând treptat granule care îndeplinesc o serie de funcții interconectate în sistemul de procese care determină secreția de hormoni. Ele pot fi locul de activare a prohormonilor peptidici. A doua funcție îndeplinită de granule este stocarea hormonilor în celulă până în momentul acțiunii unui stimul secretor specific. Membrana granulelor limitează eliberarea hormonilor în citoplasmă și îi protejează de acțiunea enzimelor citoplasmatice care îi pot inactiva. Substanțele și ionii speciali conținuți în interiorul granulelor au o anumită semnificație în mecanismele de depunere. Acestea includ proteine, nucleotide, ioni, al căror scop principal este de a forma complexe necovalente cu hormonii și de a preveni pătrunderea acestora prin membrană. Granulele secretoare au o altă calitate foarte importantă - capacitatea de a se deplasa la periferia celulei și de a transporta hormonii depuși în ele către membranele plasmatice. Mișcarea granulelor se realizează în interiorul celulelor cu participarea organitelor celulare - microfilamente (cu diametrul de 5 nm), construite din proteine actinice, și microtuburi goale (cu diametrul de 25 nm), constând dintr-un complex de proteine contractile tubulină și dineină. Dacă este necesar să se blocheze procesele secretoare, se utilizează de obicei medicamente care distrug microfilamentele sau disociază microtuburile (citocalazina B, colchicina, vinblastina). Transportul intracelular al granulelor necesită costuri energetice și prezența ionilor de calciu. Membranele granulelor și membranele plasmatice, cu participarea calciului, intră în contact una cu cealaltă, iar secretul este eliberat în spațiul extracelular prin „porii” formați în membrana celulară. Acest proces se numește exocitoză. Granulele golite sunt capabile în unele cazuri să se reconstruiască și să se întoarcă în citoplasmă.

Punctul declanșator în procesul de secreție a hormonilor proteino-peptidici este creșterea formării de AMP (cAMP) și creșterea concentrației intracelulare de ioni de calciu, care pătrund în membrana plasmatică și stimulează tranziția granulelor hormonale la membrana celulară. Procesele descrise mai sus sunt reglate atât intracelular, cât și extracelular. Dacă reglarea intracelulară și autoreglarea funcției de producere a hormonilor a glandei pituitare și a celulelor hipotalamusului sunt semnificativ limitate, atunci mecanismele sistemice de control asigură activitatea funcțională a glandei pituitare și a hipotalamusului în conformitate cu starea fiziologică a organismului. Încălcarea proceselor de reglare poate duce la patologii grave ale funcțiilor glandelor și, în consecință, ale întregului organism.

Influențele reglatoare pot fi împărțite în stimulatoare și inhibitoare. Toate procesele reglatoare se bazează pe principiul feedback-ului. Locul principal în reglarea funcțiilor hormonale ale glandei pituitare aparține structurilor sistemului nervos central și, în primul rând, hipotalamusului. Astfel, mecanismele fiziologice de control al glandei pituitare pot fi împărțite în neuronale și hormonale.

Atunci când se iau în considerare procesele de reglare a sintezei și secreției hormonilor hipofizari, este necesar să se evidențieze în primul rând hipotalamusul, cu capacitatea sa de a sintetiza și secreta neurohormoni - hormoni eliberatori. După cum s-a indicat, reglarea hormonilor adenohipofizari se realizează cu ajutorul hormonilor eliberatori sintetizați în anumiți nuclei ai hipotalamusului. Elementele cu celule mici ale acestor structuri hipotalamice au căi conductoare care intră în contact cu vasele rețelei capilare primare, prin care hormonii eliberatori intră, ajungând la celulele adenohipofizari.

Considerând hipotalamusul ca un centru neuroendocrin, adică un loc de transformare a unui impuls nervos într-un semnal hormonal specific, ai cărui purtători sunt hormonii eliberatori, oamenii de știință studiază posibilitatea influenței diferitelor sisteme mediatoare directe asupra proceselor de sinteză și secreție a hormonilor adenohipofizari. Folosind tehnici metodologice îmbunătățite, cercetătorii au identificat, de exemplu, rolul dopaminei în reglarea secreției unui număr de hormoni tropici ai adenohipofizei. În acest caz, dopamina acționează nu numai ca un neurotransmițător care reglează funcția hipotalamusului, ci și ca un hormon eliberator care participă la reglarea funcției adenohipofizei. Date similare au fost obținute în ceea ce privește norepinefrina, care participă la controlul secreției de ACTH. Faptul unui control dual al sintezei și secreției hormonilor adenohipofiziotropi a fost acum stabilit. Principalul punct de aplicare al diferiților neurotransmițători în sistemul de reglare a hormonilor eliberatori hipotalamici sunt structurile hipotalamusului în care aceștia sunt sintetizați. În prezent, spectrul substanțelor fiziologic active implicate în reglarea neurohormonilor hipotalamici este destul de larg. Aceștia sunt neurotransmițători clasici de natură adrenergică și colinergică, o serie de aminoacizi, substanțe cu efect asemănător morfinei - endorfine și enkefaline. Aceste substanțe reprezintă principala legătură dintre sistemul nervos central și sistemul endocrin, ceea ce asigură în cele din urmă unitatea lor în organism. Activitatea funcțională a celulelor neuroendocrine hipotalamice poate fi controlată direct de diverse părți ale creierului folosind impulsuri nervoase care vin prin diverse căi aferente.

Recent, o altă problemă a apărut în neuroendocrinologie - studiul rolului funcțional al eliberării hormonilor localizați în alte structuri ale sistemului nervos central, în afara hipotalamusului și care nu sunt direct legați de reglarea hormonală a funcțiilor adenohipofizare. S-a confirmat experimental că aceștia pot fi considerați atât neurotransmițători, cât și neuromodulatori ai unui număr de procese sistemice.

În hipotalamus, hormonii eliberatori sunt localizați în anumite zone sau nuclei. De exemplu, LH-RH este localizat în hipotalamusul anterior și mediobazal, TRH în hipotalamusul mijlociu, iar CRH în principal în secțiunile sale posterioare. Acest lucru nu exclude distribuția difuză a neurohormonilor în glandă.

Funcția principală a hormonilor adenohipofizari este de a activa o serie de glande endocrine periferice (cortexul suprarenal, glanda tiroidă, gonade). Hormonii tropici hipofizari - ACTH, TSH, LH și FSH, STH - provoacă răspunsuri specifice. Astfel, primul provoacă proliferarea (hipertrofia și hiperplazia) zonei fasciculare a cortexului suprarenal și creșterea sintezei de glucocorticoizi în celulele sale; al doilea este principalul regulator al morfogenezei aparatului folicular al glandei tiroide, diferite etape de sinteză și secreție a hormonilor tiroidieni; LH este principalul stimulator al ovulației și al formării corpului galben în ovare, creșterea celulelor interstițiale în testicule, sinteza estrogenilor, progestinelor și androgenilor gonadali; FSH accelerează creșterea foliculilor ovarieni, îi sensibilizează la acțiunea LH și, de asemenea, activează spermatogeneza; STH, acționând ca un stimulator al secreției de somatomedine de către ficat, determină creșterea liniară a organismului și procesele anabolice; LTH promovează manifestarea acțiunii gonadotropinelor.

De asemenea, trebuie menționat că hormonii tropici hipofizari, acționând ca regulatori ai funcțiilor glandelor endocrine periferice, sunt adesea capabili să exercite un efect direct. De exemplu, ACTH, ca principal regulator al sintezei glucocorticoizilor, produce o serie de efecte extra-suprarenale, în special lipolitice și de stimulare a melanocitelor.

Hormonii de origine hipotalamo-hipofizară, adică protein-peptidici, dispar foarte repede din sânge. Timpul lor de înjumătățire nu depășește 20 de minute și în majoritatea cazurilor durează 1-3 minute. Hormonii protein-peptidici se acumulează rapid în ficat, unde suferă o degradare și o inactivare intensivă sub acțiunea peptidazelor specifice. Acest proces poate fi observat și în alte țesuturi, precum și în sânge. Metaboliții hormonilor protein-peptidici sunt excretați aparent în principal sub formă de aminoacizi liberi, sărurile acestora și peptide mici. Aceștia sunt excretați în principal prin urină și bilă.

Hormonii au cel mai adesea un tropism de acțiune fiziologică destul de pronunțat. De exemplu, ACTH acționează asupra celulelor cortexului suprarenal, țesutului adipos, țesutului nervos; gonadotropinele - asupra celulelor gonadelor, hipotalamusului și a unei serii de alte structuri, adică asupra organelor, țesuturilor, celulelor țintă. Hormonii glandei pituitare și hipotalamusului au o gamă largă de acțiune fiziologică asupra celulelor de diferite tipuri și asupra diferitelor reacții metabolice din aceleași celule. Structurile organismului, în funcție de gradul de dependență a funcțiilor lor de acțiunea anumitor hormoni, sunt împărțite în hormonodependente și hormonosensibile. Dacă primele sunt complet condiționate de prezența hormonilor în procesul de diferențiere și funcționare completă, atunci celulele hormonosensibile prezintă clar caracteristicile lor fenotipice chiar și fără hormonul corespunzător, al cărui grad de manifestare este modulat de acesta într-un interval diferit și este determinat de prezența unor receptori speciali în celulă.

Interacțiunea hormonilor cu proteinele receptoare corespunzătoare se reduce la legare necovalentă, reversibilă a moleculelor hormonale și receptorilor, rezultând formarea unor complexe specifice proteină-ligand capabile să includă multiple efecte hormonale în celulă. Dacă proteina receptoare este absentă în aceasta, atunci aceasta este rezistentă la acțiunea concentrațiilor fiziologice ale hormonului. Receptorii sunt reprezentanți periferici necesari ai funcției endocrine corespunzătoare, determinând sensibilitatea fiziologică inițială a celulei reacționante la hormon, adică posibilitatea și intensitatea recepției, conducerii și implementării sintezei hormonale în celulă.

Eficacitatea reglării hormonale a metabolismului celular este determinată atât de cantitatea de hormon activ care intră în celula țintă, cât și de nivelul receptorilor din aceasta.