Dischinezia biliară la copii

Diskinezia căilor biliare la copii - tulburări ale motilității vezicii biliare și ale aparatului sfincter al sistemului biliar, manifestate clinic prin sindromul durerii, un complex de tulburări funcționale cu durata de peste 3 luni, însoțite de dureri abdominale localizate în hipocondrul drept. Aceasta este cea mai frecventă și precoce patologie a sistemului biliar la copii.

Aparatul sfincter al căilor biliare include:

• Sfincterul lui Lutkens, situat în punctul în care canalul cistic intră în gâtul vezicii biliare;
• sfincterul Mirizzi, situat la confluența canalelor biliare cistice și comune;
• sfincterul Odney, situat la capătul canalului biliar comun, la locul intrării acestuia în duoden.

Sinonime: Tulburări disfuncționale ale sistemului biliar, diskinezie hipertonică a sfincterului Oddi, spasm al sfincterului Oddi.

Codul ICD-10

K82.0. Tulburări disfuncționale ale sistemului biliar.

Epidemiologie

Până în prezent nu au fost colectate date statistice bazate pe principiile medicinei bazate pe dovezi. Ratele de incidență a disfuncției sistemului biliar la copii, citate în literatura internă, se bazează pe disfuncții clinice care determină vizite frecvente la pediatru și ocupă locul al doilea printre bolile gastrointestinale. Incidența diskineziei hipomotorii a vezicii biliare la copii variază de la 40 la 99%.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cauzele diskineziei biliare la copii

Disfuncțiile vezicii biliare apar adesea pe fondul nevrozei generale, al crizei vegetative diencefalice, al hepatitei virale, al altor infecții și intoxicații. Se presupune că diverse anomalii în dezvoltarea căilor biliare sunt unul dintre principalii factori ai disfuncțiilor tractului biliar.

Mulți autori consideră colecistectomia o cauză importantă a disfuncției sfincterului Oddi. Îndepărtarea vezicii biliare duce la perturbarea depunerii de bilă și la reglarea motilității sfincterului Oddi. Eliberarea liberă și constantă de bilă în duoden provoacă dezvoltarea duodenitei, o creștere a frecvenței refluxului duodenogastric și stimulează motilitatea gastrointestinală. Diskinezia duodenală, în special cea de tip hipertensiv, provoacă adesea contracții spastice ale sfincterului Oddi, împiedicând scurgerea normală a bilei.

Căile biliare sunt adesea implicate în procesul patologic în leziunile primare ale papilei Vater și ale sfincterului Oddi (de exemplu, în stenoza papilei duodenale majore). Papilita duodenală stenozantă se poate dezvolta secundar pe fondul pancreatitei cronice acute sau exacerbate, al ulcerului duodenal și al altor boli.

Factorii provocatori ai diskineziei biliare sunt considerați a fi:

• erori alimentare (în special abuzul de alimente prăjite și grase);
• parazitoză intestinală (în special giardioză);
• o serie de infecții (hepatită acută, salmoneloză, dizenterie);
• alergii alimentare;
• duodenită, ulcer peptic, boli hepatice, boli intestinale, disbacterioză;
• nivel inadecvat de stres fizic și psiho-emoțional.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Patogeneza diskineziei biliare la copii

Activitatea motorie a vezicii biliare, a sfincterului Oddi și a altor părți ale tractului gastrointestinal sunt interconectate. Datorită coordonării activității contractile a vezicii biliare, a complexului motor migrator și a sfincterului Oddi, vezica biliară se umple între mese. Următorii participanți la reglarea activității contractile a sfincterului Oddi participă:

• reflexe viscero-viscerale cauzate de întinderea organelor goale în timpul digestiei și sub influența componentelor alimentare;
• factori umorali (colecistokinină, gastrină, secretină);
• neurotransmițătorii polipeptidei vasointestinale și oxidului nitric, care provoacă relaxarea celulelor musculare netede ale căilor biliare, precum și acetilcolina și tahikininele, care promovează contracția celulelor musculare netede;
• Acidul γ-aminobutiric și somatostatina stimulează, iar peptidele opioide suprimă eliberarea mediatorilor relaxanți;
• Opiaceele endogene, atunci când se leagă de receptorii opioizi ai miocitelor, stimulează activitatea motorie, iar atunci când se leagă de receptorii K, o reduc.

Gradientul de presiune dintre sistemul de canale și duoden este reglat de sfincterul Oddi. Episoadele de creștere a tonusului („activitate de blocare”) al sfincterului Oddi sunt însoțite de expansiunea pasivă a vezicii biliare, fără o creștere semnificativă a presiunii în tractul biliar. Cu toate acestea, vezica biliară poate acționa ca rezervor tampon numai dacă funcția sa contractilă este menținută. Coordonarea afectată dintre sfincterul Oddi și vezica biliară duce la creșterea presiunii în sistemul biliar și la dezvoltarea unui sindrom dureros de intensitate variabilă. Spasmul sfincterului Oddi, în combinație cu creșterea tonusului vezicii biliare, duce la o creștere bruscă a presiunii în sistemul de canale, la dezvoltarea durerii abdominale acute. Spasmul sfincterului Oddi, în combinație cu atonia vezicii biliare, contribuie la o creștere lentă a presiunii, însoțită de o durere surdă și dureroasă în abdomen. Insuficiența sfincterului Oddi și hipotensiunea vezicii biliare duc la scurgerea spontană a bilei în duoden cu dezvoltarea sfincteritei etc. Există multe variante de decoordonare a vezicii biliare și a sfincterului Oddi, patogeneza acestor tulburări fiind complexă și insuficient studiată.

Ce cauzează diskinezia biliară?

Simptomele diskineziei biliare la copii

Grupul de simptome generale ale diskineziei biliare include oboseala, iritabilitatea, scăderea performanței la școlari, lăcrimarea la preșcolari. Unii copii prezintă dezinhibiție motorie, alții - hipodinamie, transpirații, palpitații și alte simptome sunt posibile. S-a stabilit o legătură între deteriorarea stării de sănătate și factorii psihosociali. Trăsăturile de caracter afectează semnificativ starea pacienților; copiii din acest grup sunt caracterizați prin conștiinciozitate, punctualitate, obligație, vulnerabilitate, suspiciune, cerințe ridicate privind igiena personală, auto-culpabilitate și izolare.

În cazul disfuncțiilor sistemului biliar cauzate de boli gastrointestinale, copilul este deranjat de o senzație de greutate în regiunea epigastrică, greață, vărsături, eructații, amărăciune în gură, modificări ale frecvenței scaunelor și alte tulburări, a căror apariție este asociată cu eliberarea prematură a bilei în duoden, digestia afectată a grăsimilor, reflux duodenogastric și gastroesofagian etc.

Tulburările funcționale ale tractului biliar la copii sunt strâns legate de disfuncțiile vegetative, în urma cărora se manifestă la vârsta preșcolară, progresează în perioada școlară incipientă, iar la vârsta de peste 10 ani pot fi înregistrate ca boală. Cel mai stabil simptom al disfuncției tractului biliar este durerea abdominală, care variază ca origine, durată, periodicitate, localizare, intensitate.

În cazul hiperfuncției vezicii biliare (formă hiperkinetică), apar dureri de natură paroxistică, înțepătoare, tăietoare, stoarcătoare, însoțite de greață, eructații, vărsături. În intervalele dintre atacuri, copiii nu prezintă plângeri.

În cazul hipofuncției vezicii biliare (formă hipotonică), durerile capătă un caracter apăsător constant, crescând periodic. Este caracteristică o senzație de distensie sau greutate în hipocondrul drept. Sunt posibile simptome ale vezicii biliare precum Kehr, Ortner, Boas etc. Copiii se plâng de senzație amară în gură, greață și uneori apar vărsături.

Hiperfuncția sfincterului Oddi poate duce la dureri acute în hipocondrul drept, asemănătoare ca intensitate unui atac de colică biliară, însoțită de greață și vărsături, fiind posibilă și îngălbenirea scleroticei și a pielii.

În cazul insuficienței sfincterului Oddi, copilul este deranjat de dureri precoce după consumul de alimente grase, combinate cu greață și vărsături, eructații și arsuri la stomac.

Niciunul dintre simptomele descrise nu este patognomonic pentru tulburările disfuncționale ale tractului biliar, ceea ce face extrem de dificilă stabilirea unui diagnostic clinic de către un medic ambulatoriu.

Simptomele diskineziei biliare

Clasificare

Criteriile Roma III (2006) din secțiunea „Tulburări funcționale ale vezicii biliare și sfincterului Oddi” includ următoarele titluri.

• E - tulburări funcționale ale vezicii biliare și sfincterului Oddi.
• E1 - tulburare funcțională a vezicii biliare.
• E2 - tulburare biliară funcțională a sfincterului Oddi.
• FPD - tulburare pancreatică funcțională a sfincterului Oddi.

Comparativ cu criteriile Roma II, modificările sunt legate de limitarea strictă a procedurilor invazive inutile și a intervențiilor chirurgicale la pacienții cu dureri abdominale superioare. Durerea biliară și pancreatică trebuie definită prin localizare, severitate, momentul debutului, durată și asocierea cu simptomele tipice de reflux gastroesofagian (BRGE), dispepsie funcțională și sindrom de intestin iritabil.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Screening

Ecografia vezicii biliare cu testarea funcției contractile permite stabilirea tipului de disfuncție. Starea sfincterului Oddi este determinată prin scintigrafie hepatobiliară.

Diagnosticul diskineziei biliare

La recoltarea anamnezei se specifică natura, frecvența și localizarea durerii. În timpul examenului obiectiv se evaluează culoarea pielii, dimensiunea ficatului, culoarea scaunului și a urinei. Extrem de rar se detectează simptome punctuale (Ortner, Kehr etc.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Cercetare de laborator

Conform rezultatelor unei analize biochimice a serului sanguin, activitatea enzimelor care sunt markeri ai colestazei (fosfatază alcalină, y-glutamil transpeptidază) poate fi crescută.

Cercetare instrumentală

Manometria sfincterului Oddi cu canulare separată a segmentelor biliare și pancreatice, considerată „standardul de aur” pentru diagnosticarea disfuncțiilor tractului biliar, nu este utilizată la copii din cauza invazivității, naturii traumatice și posibilității de complicații.

Diametrul canalului biliar poate fi măsurat prin ecografie. O creștere a diametrului canalului biliar comun după alimente grase sau administrarea de colecistokinină reflectă o încălcare a fluxului de bilă, ceea ce poate indica prezența unei disfuncții a tractului biliar.

Scintigrafia hepatobiliară este considerată cea mai acceptabilă pentru utilizare practică la copii, completată, dacă este necesar, de teste farmacologice (neostigmină, morfină, administrarea de nitroglicerină, un miorelaxant).

Scanarea începe după administrarea orală a preparatelor de acid imidodiacetic marcate cu technețiu (Tc). După 1 oră, activitatea maximă a medicamentului este înregistrată în canalele biliare, vezica biliară și duoden, iar cea minimă în ficat. S-a dovedit o corelație strânsă între rezultatele colescintigrafiei și examinarea manometrică a sfincterului Oddi.

Diagnostic diferențial

Tulburările funcționale ale sistemului biliar se diferențiază de abdomenul acut, atacul de colică biliară, pancreatita acută și colecistita. Stările hipotonice și insuficiența sfincterului Oddi pot fi similare cu bolile cronice ale stomacului, duodenului, pancreatitei cronice.

Colecistita acută (colecistocolangita acută)este o inflamație acută a vezicii biliare. Este rară la copii și apare de două ori mai des la băieți decât la fete. Cea mai importantă condiție predispozantă este stagnarea bilei în vezica biliară, de exemplu, în cazul anomaliilor de dezvoltare.

Caracteristici:

• creștere bruscă a temperaturii corpului până la febră;
• crampe musculare în jumătatea dreaptă a abdomenului și, uneori, în întregul abdomen. Un atac de durere poate dura de la câteva minute până la câteva ore. Durerea se intensifică atunci când stați întins pe partea dreaptă;
• greață și vărsături;
• semne de intoxicație: piele palidă și umedă, buze uscate și mucoase, limbă acoperită, dureri de cap, pierderea poftei de mâncare, constipație, tahicardie;
• Poate apărea icter (în 50% din cazuri).

La examinarea abdomenului, se observă o oarecare distensie, secțiunile superioare rămân în urmă în respirație. La palpare, se constată rigiditatea mușchilor peretelui abdominal anterior din dreapta, mai mult în secțiunile superioare și în hipocondru. De regulă, simptomele Mendel, Ortner, Murphy sunt pozitive. Simptomul Șcetkin-Blumberg este adesea pozitiv. La analiza sângelui pacienților, se detectează leucocitoză cu neutrofilie și VSH crescut.

Cursul colecistitei acute la copii este de obicei benign, dar în majoritatea cazurilor colecistita acută este începutul colecistitei cronice.

Colecistita cronicăeste o boală inflamatorie recurentă a vezicii biliare. Colecistita cronică se dezvoltă adesea după hepatită, însoțind adesea colelitiaza și refluxul duodenobiliar. Factorii predispozanți pentru dezvoltarea colecistitei sunt anomaliile tractului biliar, discolia și disbacterioza. Este rară la copii.

Spre deosebire de diskinezie, manifestările clinice ale colecistitei sunt caracterizate prin stereotipie, prezența perioadelor de exacerbare cu intoxicație severă și posibilă temperatură subfebrilă.

Colecistita cronică la copii se caracterizează prin:

• sindromul durerii în hipocondrul drept,
• sindroame dispeptice, intoxicație inflamatorie, astenovegetative, colestatice.

Criterii de diagnostic diferențial pentru bolile tractului biliar la copii

Criteriu	Colecistocolangita cronică	Boala calculilor biliari
Anamneză Predispoziție familială Sezonalitatea exacerbării Durata bolii	Slăbiciune, letargie, semne de intoxicație, polihipovitaminoză Caracteristică Perioada toamnă-primăvară 1,5-2 ani	Boli anterioare ale sistemului biliar Caracteristică Nu este tipic Pe termen lung (nedefinit)
Sindromul durerii: Durere constantă Legătura cu erorile alimentare Durere paroxistică Durere în hipocondrul drept Iradiere	Caracteristică 1,5-2 ore după masă, în special alimente grase și prăjite Caracteristic în timpul exacerbării Caracteristică În umărul și omoplatul drept	Nu este tipic Imediat după ce ați mâncat Caracteristica colicilor Caracteristica colicilor Aceleaşi
Ecografie	Îngroșarea, hiperecogenitatea peretelui vezicii urinare, heterogenitatea conținutului	Formațiune hiperecogenă mobilă în vezică cu ecou

Cele mai frecvente simptome obiective ale colecistitei la copii sunt: rezistența mușchilor din hipocondrul drept, simptomul Ortner, simptomul Murphy, simptomul Mendel și durerea la palpare în triunghiul Chauffard.

În studiile de laborator privind colecistita, indicatorii activității procesului inflamator pot fi crescuți (hipergamaglobulinemie, hiperfibrinogenemie, creșterea VSH, leucopenie).

În timpul unei examinări cu ultrasunete, argumentele în favoarea colecistitei includ detectarea unui perete îngroșat (mai mult de 1,5 mm), stratificat, hiperecogen al vezicii biliare, precum și heterogenitatea bilei.

Imagistica termică relevă hipertermie în zona proiecției vezicii biliare.

Modificările compoziției bilei sunt semnificative din punct de vedere diagnostic :

• scăderea acizilor arahidonic și oleic, creșterea acizilor grași pentadecanoic și cupros;
• concentrație crescută de imunoglobuline G și A, proteine R, proteină C reactivă;
• creșterea enzimelor (5-nucleotidază și fosfatază alcalină);
• scăderea lizozimului.

Sunt posibile niveluri crescute de transaminaze, bilirubină și beta-lipoproteine în sânge.

Boala biliarăeste o boală distrofică-dismetabolică caracterizată prin formarea de calculi în vezica biliară galbenă sau în canalele galbene.

La copii, cauza poate fi:

• boli însoțite de hemoliză crescută;
• hipercolesterolemie familială;
• hepatită și leziuni inflamatorii ale sistemului biliar;
• factori care duc la dezvoltarea colestazei (de exemplu, fibroza chistică);
• diabet zaharat.

Stagnarea bilei, diskinezia și inflamația sunt importante în patogeneză.

În majoritatea cazurilor, colelitiaza la copii are o evoluție latentă. Tabloul clinic se manifestă fie prin simptome de colecistită, fie prin simptome de obstrucție a tractului biliar - colică biliară. Complicațiile (hidropzie, empiem sau gangrenă a vezicii biliare) sunt rare la copii.

Sonografia, colecistografia cu raze X și tomografia computerizată joacă un rol principal în diagnostic. Pentru a clarifica compoziția calculilor, este recomandabil să se studieze compoziția bilei.

Diagnosticul diskineziei biliare

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Tratamentul diskineziei biliare la copii

Tratamentul pacienților cu afecțiuni ale sistemului biliar trebuie să fie complet, pas cu pas și cât mai individual posibil.

Tacticile de tratament sunt determinate de:

• natura tulburărilor diskinetice;
• starea zonei coledocopancreatoduodenale;
• severitatea reacțiilor vegetative.

Metode de tratament pentru diskinezia biliară la copii

1. Regim.
2. Terapie dietetică (tabelul nr. 5).
3. Terapie medicamentoasă:
   • coleretice;
   • colekinetică;
   • Colespasmolitice; fitoterapie;
4. tratament cu ape minerale; fizioterapie;
5. tratament balnear.

Cum se tratează diskineziile biliare?

Terapia dietetică

Se recomandă consumul de mai multe mese pe parcursul zilei (de 5-6 ori), excluzând alimentele prăjite, ciocolata, cacaoa, cafeaua, supele tari, carnea afumată, băuturile carbogazoase. În cazul diskineziei hipertonice, se recomandă mesele fracționate, cu limitarea produselor care provoacă contracția vezicii urinare - carne grasă, pește, carne de pasăre, produse din aluat gras, supe, usturoi, ceapă, marinade, carne afumată, mazăre, fasole. În cazul diskineziei hipotonice, este necesar să se includă în dietă fructe, legume, legume și unt, smântână, smântână, ouă.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Terapia medicamentoasă

Unul dintre locurile de frunte în terapia complexă a pacienților cu diskinezie biliară îl ocupă prescrierea agenților coleretici. Toate medicamentele coleretice sunt clasificate după cum urmează.

1. Medicamente care stimulează funcția de formare a bilei în ficat (coleretice).
2. Medicamente care cresc formarea bilei și stimulează formarea acizilor biliari,
   • coleretici adevărați;
   • medicamente care conțin acizi biliari (decolină, colon, alocol etc.);
   • medicamente sintetice (nicodină, osalmid, ciclovalonă);
   • preparate din plante care conțin imortele nisipoase, mentă, sunătoare, turmeric etc. (flamin, colagol, holaflux, colagogum).
3. Preparate care cresc secreția de bilă în principal datorită componentei apoase (hidrocoleretice) - ape minerale, mătase de porumb, preparate din valeriană etc.
4. Medicamente care afectează funcția de excreție a bilei a ficatului.
5. Medicamente care cresc tonusul vezicii biliare și scad tonusul căilor biliare (colekinetice) - colecistokinină, sulfat de magneziu, xilitol, preparate din plante din dracilă, turmeric (inclusiv colagogum).
6. Medicamente care provoacă relaxarea căilor biliare (colespasmolitice) - papaverină, atropină, extract de belladonă și mentă.

Terapia coleretică trebuie efectuată pe o perioadă lungă de timp, în cure intermitente, alternând sistematic agenții coleretici, ceea ce previne distrofia hepatocitară și dependența organismului de medicamente.

Atunci când alegeți un medicament, este necesar să luați în considerare:

• tipul de diskinezie;
• tonusul inițial al vezicii biliare și al aparatului sfincter. Corectarea motilității tractului biliar începe cu găsirea cauzei și eliminarea acesteia, tratarea bolii subiacente și normalizarea stării vegetative.

Pentru creșterea motilității, se utilizează antispastice, sedative, medicamente pe bază de plante și fizioterapie.

În cazul scăderii abilităților motorii, se efectuează sonde, se utilizează agenți tonici și se utilizează colekinetice.

Tubajul cu diverși stimuli este un agent colekinetic extrem de eficient. Tubajul cu apă minerală este adesea utilizat: pacientul bea 100-150 ml de apă minerală caldă fără gaz pe stomacul gol, apoi se întinde pe partea dreaptă, sub care se plasează o compresă încălzitoare caldă, timp de 45 de minute. În apa minerală se pot adăuga componente suplimentare (sorbitol, sulfat de magneziu, sare Barbara). Cura constă în 10 proceduri (o dată la 3 zile).

Multe plante au efect coleretic și colekinetic: calamus, anghinare, dracilă, imortela nisipoasă, frunze și muguri de mesteacăn argintiu, mătasea de porumb, rădăcină de brusture, pelin, ridiche de grădină, sorbul, hameiul, merișoara, oregano, gălbenele, păpădie, rădăcină de rubarbă. Principiul medicinal al anghinării este inclus în medicamentul chofitol, produs sub formă de tablete și soluție, utilizat de 3 ori pe zi înainte de mese. Himecromonul este indispensabil în tratamentul afecțiunilor vezicii biliare și ale căilor biliare. Medicamentul are efect antispastic, coleretic, previne dezvoltarea colelitiazei prin influențarea circulației bilei. Se utilizează de 3 ori pe zi cu 30 de minute înainte de mese, la o doză de 100 mg pentru copiii sub 10 ani și 200 mg de 3 ori pe zi după vârsta de 10 ani.

Colespasmoliticele sunt o componentă importantă a tratamentului. Mebeverina (Duspatalin) ocupă un loc special. Medicamentul are un mecanism dublu de acțiune, care previne dezvoltarea hipotensiunii arteriale - un efect secundar al terapiei antispastice. Mebeverina blochează canalele de Na+, prevenind depolarizarea celulei musculare și dezvoltarea spasmului, perturbând astfel transmiterea impulsurilor de la receptorii colinergici. Pe de altă parte, blochează umplerea depozitelor de Ca2+, epuizându-le și limitând eliberarea ionilor de potasiu din celulă, ceea ce previne dezvoltarea hipotensiunii arteriale. Medicamentul are un efect modulator asupra sfincterelor organelor digestive.

Unele plante medicinale au și efect colespasmolitic: arnica de munte, valeriana medicinală, elecampanul înalt, sunătoarea, menta, imortela, salvia medicinală. Printre preparatele de origine vegetală se numără: flamin (se utilizează, în funcție de vârstă, 1/4-1 comprimat de 3 ori pe zi), colagog (1 capsulă de 2 ori pe zi), colagol (1-5 picături, în funcție de vârstă, pe bază de zahăr de 3 ori pe zi înainte de mese), holosas (1 linguriță de 2-3 ori pe zi, spălată cu apă fierbinte).

Colereticele combinate includ: alocol (1-2 comprimate de 3 ori pe zi; medicamentul conține bilă animală uscată, extract uscat de usturoi, cărbune activ), digestal (1-2 drajeuri de 3 ori pe zi în timpul meselor; conține pancreatină, extract biliar, hemicelulază), festal (1/2-1-2 comprimate, în funcție de vârstă, după mese de 3 ori pe zi; conține enzime pancreatice, componente biliare), holenzym (1 comprimat de 3 ori pe zi; conține bilă, pancreas uscat, mucoasă uscată a intestinului subțire al bovinelor sacrificate).

Ceaiul Holaflux promovează formarea și scurgerea bilei, are efect antispastic. Compoziția ceaiului: frunze de spanac, fructe de armurariu, iarbă de rostopască, iarbă de coada-șoricelului, rădăcină de lemn dulce, rizom de rubarbă, rădăcină de păpădie, ulei și rizom de turmeric, extract de aloe.

Agenții neurotropi sunt prescriși ținând cont de natura diskineziei și a disfuncției vegetative. Tonice - cafeină, ginseng; sedative - bromuri, tinctură de valeriană, tinctură de gamba. Alegerea medicamentului trebuie discutată cu un neurolog.

În cazul hipertensiunii biliare, se utilizează hepatoprotectori, care asigură protecția celulelor hepatice și a canalelor de efectul dăunător al bilei. Se utilizează preparate de origine chimică (acid ursodeoxicolic, metionină, fosfolipide esențiale), de origine vegetală (armurariu, turmeric, anghinare, semințe de dovleac), precum și hepaben și tikveol (1 linguriță de 3 ori pe zi cu 30 de minute înainte de mese).