Defecte în adeziunea leucocitelor

Aderența dintre leucocite și endoteliu, alte leucocite și bacterii este necesară pentru îndeplinirea principalelor funcții fagocitare - deplasarea către locul infecției, comunicarea între celule, formarea reacției inflamatorii. Principalele molecule de adeziune includ selectinele și integrinele. Defectele moleculelor de adeziune în sine sau ale proteinelor implicate în transmiterea semnalului de la moleculele de adeziune duc la defecte pronunțate în răspunsul antiinfecțios al fagocitelor. Mai multe defecte similare au fost descrise în ultimii ani, dar primul dintre cele descrise în acest grup și cel mai tipic în manifestările sale clinice este defectul de aderență leucocitară I.

Patogeneza defectelor de aderență leucocitară

LAD I este o tulburare autosomal recesivă cauzată de o mutație în gena lanțului comun al familiei integrinelor beta-2 - CD18. Gena se numește ITGB2 și este situată pe brațul lung al cromozomului 21. Integrinele sunt proteine transmembranare prezente pe suprafața tuturor leucocitelor. Sunt necesare pentru aderența strânsă a leucocitelor (în principal neutrofilelor) la endoteliu și migrarea lor transendotelială ulterioară către locul infecției. Un defect în lanțul beta al integrinelor CD18 duce la o lipsă de exprimare a întregului receptor, rezultând o migrare inadecvată a neutrofilelor.

Simptomele defectelor de aderență leucocitară

Până în prezent, au fost descrise peste 600 de cazuri ale bolii. Infecțiile afectează în principal pielea și mucoasele. Pacienții prezintă abcese pararectale, piodermite, otită, stomatită ulcerativă, gingivită, parodontită, ducând la pierderea dinților. Pacienții suferă, de asemenea, de infecții respiratorii, meningită aseptică și sepsis. Prima manifestare a bolii este adesea pierderea tardivă a bontului cordonului ombilical (mai mult de 21 de zile) și omfalită. Infecțiile superficiale duc adesea la necroză, un semn caracteristic al bolii fiind absența formării de puroi cu neutrofilie pronunțată în sângele periferic. Se formează adesea leziuni ulcerative cronice, pe termen lung, nevindecătoare. Principalii agenți patogeni sunt S. aureus și bacteriile gram-negative. Unii pacienți au infecții fungice severe. Frecvența infecțiilor virale nu este crescută.

Manifestările clinice sunt semnificativ mai puțin severe la pacienții cu unele mutații missense, care prezintă o expresie scăzută a CD18 (2,5-10%). Acești pacienți sunt de obicei diagnosticați mai târziu și este posibil să nu sufere de infecții care să le pună viața în pericol. Cu toate acestea, chiar și în cazurile ușoare, se observă leucocitoză, vindecare deficitară a rănilor și boală parodontală severă.

Purtătorii de mutații au o expresie CD18 de 50%, ceea ce nu este evident clinic.

Diagnosticul defectelor de aderență leucocitară

Semnul patognomonic al bolii este leucocitoza (15-160 x 109 ^/ l) cu 50-90% neutrofile. La efectuarea testelor funcționale se evidențiază tulburări ale migrării neutrofilelor (fereastra pielii), aderența granulocitelor la plastic, sticlă, nailon etc., precum și o scădere semnificativă a fagocitozei dependente de complement. Alte teste ale funcțiilor neutrofilelor sunt de obicei normale.

Examinarea prin citometrie în flux a neutrofilelor relevă absența sau reducerea semnificativă a expresiei CD18 și a moleculelor asociate CD11a, CD11b și CD11c pe neutrofile și alte leucocite. Cu toate acestea, au fost descrise mai multe cazuri de expresie normală a CD18 în prezența disfuncției sale complete.

Tratamentul defectelor de aderență leucocitară

HSCT este tratamentul de elecție. Mai mult, pacienții cu sindrom LAD, cel puțin de tip I, sunt într-o oarecare măsură candidați ideali pentru transplant, deoarece moleculele de adeziune joacă un rol cheie în respingerea grefei. În consecință, un defect al acestor molecule complică respingerea grefei și asigură grefarea acesteia. Înțelegerea esenței LAD I a condus la începutul anilor 1990 la dezvoltarea profilaxiei farmacologice a respingerii folosind anticorpi monoclonali (MAbs) împotriva LFA1, o metodă care s-a dovedit eficientă la pacienții cu diverse indicații pentru HSCT. Astfel, introducerea MAbs anti-LFAl duce la un defect artificial de adeziune, adică, de fapt, „emulează” sindromul LAD la pacient, reducând probabilitatea de respingere. Această metodă are un succes deosebit la un grup de pacienți cu potențial de respingere a priori ridicat, de exemplu, în limfohistiociozele hemofagocitare. Pe lângă HSCT, o abordare a tratării pacienților cu LAD este combaterea infecțiilor care necesită terapie antibacteriană precoce și masivă. Terapia antibacteriană preemptivă nu reduce semnificativ incidența infecțiilor.

Terapia genică a fost nereușită la doi pacienți.

Prognoză

Fără HSCT, 75% dintre copiii cu LAD severă de tip I nu supraviețuiesc după vârsta de 5 ani.

[ 1 ], [ 2 ]