Micoza fungoidă

Mycosis fungoides este un limfom cu celule T de grad scăzut.

Caracteristică acestei boli este leziunea cutanată primară, care evoluează mult timp fără a afecta ganglionii limfatici și organele interne. Acestea din urmă sunt afectate în principal în stadiul final al bolii.

[ 1 ], [ 2 ]

Patomorfologia micozei fungoide

În stadiul incipient al micozei fungoide (eritematoase), tabloul histologic seamănă în multe cazuri cu cel al dermatitei și eczemelor subacute sau cronice. Se observă acantoză, hiperkeratoză cu descuamare, parakeratoză focală mică, spongioză focală în stratul spinos, uneori cu formarea de vezicule subcorneene, exocitoză limfocitară, distrofie hidropnică focală mică a celulelor stratului bazal. În derm, există infiltrate mici, în principal perivasculare, de limfocite cu un amestec de histiocite, un număr mic de plasmocite și eozinofile. La o examinare mai atentă, în infiltrat se pot găsi limfocite cu nuclei cerebriformi (celule Sezary sau Lutzner), deși în cantități mici.

În stadiul de placă, epiderma prezintă de obicei acantoză pronunțată și microabcese Potrier, caracteristice acestei boli, localizate în diferitele sale straturi. Exocitoza celulelor mononucleare se observă atât în epidermă, cât și în epiteliul foliculilor de păr, cu acumulare de substanță munioasă în acesta din urmă. Proliferarea este localizată mai ales în dungi, uneori difuz. Epidermotropismul pronunțat este însoțit de distrofie hidropică a celulelor stratului bazal și pierderea clarității zonei membranei bazale. Dermul subepidermal este edematos, cu semne de proliferare a venulelor postcapilare. Adesea, proliferarea se extinde la părți mai profunde ale dermului. Este de natură polimorfă, constă în principal din limfocite mici și medii, parțial cu nuclei cerebriformi, imunoblaste și histiocite, printre care se numără limfocitele și plasmocitele cu un amestec de granulocite eozinofile. Se pot observa și celule binucleare mari singulare de tip Hodgkin. Limfocitele cu nuclei cerebriformi caracteristice sunt localizate individual sau în grupuri. Imunoblastele sunt celule mai mari, cu citoplasmă bazofilă masivă, nuclei rotunzi și un nucleol situat central. Analiza chimică enzimatică a evidențiat fagocite mononucleare cu proprietăți monocitare și histiocitare în infiltrat, iar analiza imunocitochimică a relevat un număr semnificativ de celule cu markeri limfocitari T - CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD8-, CD45RO+, CD30-, receptorul celulelor T alfa-beta+, ceea ce ne permite să considerăm micoza fungoidă ca un limfom T helper al pielii. Cu toate acestea, în practică, se întâlnesc ocazional variante T-supresoare (CD4-, CD8+) sau (CD4-, CD8-).

În stadiul tumoral al bolii, se observă un infiltrat difuz pe întreaga grosime a dermului, cu implicarea țesutului adipos subcutanat în acest proces. Proliferul poate pătrunde în epidermă, provocând atrofierea, distrugerea și ulcerația acesteia. Compoziția proliferului se corelează direct cu gradul de progresie tumorală și, ca o consecință, cu severitatea evoluției micozei fungoide. Astfel, cu o evoluție mai lungă și relativ benignă, acesta conține un număr mare de fibroblaste, deși există multe limfocite atipice, printre care se numără celule gigante asemănătoare celulelor Berezovsky-Sternberg, provocând similaritate cu limfogranulomatoza. Cu o evoluție rapidă și severă, se dezvoltă un infiltrat monomorf, format în principal din celule precum imunoblaste, limfoblaste și forme anaplazice mari.

Forma eritrodermică de Hallopeau-Besnier are aspectul dermatitei esfoliative generalizate. Tabloul histologic seamănă cu cel al stadiului eritematos al formei clasice de micoză fungoidă, dar este mai pronunțat. Se observă acantoză semnificativă, proliferare extinsă și densă care conține un număr mare de limfocite cu nuclei cerebriformi. Se observă o proliferare pronunțată a venulelor postcapilare.

Forma de demble Vidal-Broca este destul de rară, caracterizată clinic prin apariția ganglionilor tumorali pe pielea nemodificată, fără a fi precedate stadii eritematoase și de placă. În acest caz, diagnosticul se pune numai după examenul histologic. Modificările sunt similare cu cele din forma malignă a stadiului tumoral al micozei fungoide.

Histogeneză

Celulele care formează proliferarea în micoza fungoidă sunt limfocite T cu grade variabile de diferențiere, de la celule stem la limfocite mature, având un fenotip T-helper. În stadiile avansate ale micozei fungoide, unele dintre aceste celule își pot pierde caracterul T-helper și pot dobândi un fenotip mai imatur.

Activitatea proliferativă a limfocitelor este direct legată de participarea epidermei la acest proces. Țesutul epitelial al pielii este un sistem funcțional care îndeplinește o serie de funcții imunologice independente și, în același timp, se află în interacțiune strânsă și necesară pentru răspunsul imun cu alte structuri imunocompetente ale pielii, inclusiv limfocitele. Keratinocitele sunt capabile să perceapă semnale de antenă, să inițieze un răspuns imun, să influențeze procesele de activare, proliferare și diferențiere a limfocitelor T și să interacționeze funcțional cu alte celule ale pielii. Interacțiunea limfoepitelială se realizează ca urmare a contactului direct al keratinocitelor și limfocitelor utilizând structuri imune complementare de la suprafața citoplasmei și citokine, dintre care unele sunt produse de celulele epidermice. Un rol important în aceste procese îl are expresia antigenelor HLA-DR imuno-asociative, molecule de adeziune intercelulară - integrinele bE 7, dependente de producerea de interferon gamma. S-a constatat o relație directă între nivelul interferonului gamma și severitatea manifestărilor clinice în MLC. Al doilea factor important care reglează interacțiunea limfoepitelială este sistemul de citokine și factori de creștere. Factorul care declanșează secreția unei cascade de citokine implicate în procesele de inflamație și proliferare la nivelul pielii este factorul de necroză tumorală. Acesta din urmă, în special, stimulează producția de IL-1, identică în proprietățile sale cu factorul epidermic de activare a timocitelor, responsabil pentru procesul de diferențiere extratimică a limfocitelor T din piele și posedând chemotaxie în raport cu limfocitele, facilitând migrarea acestora către leziunile din piele, ceea ce se reflectă în fenomenele morfologice de exocitoză și microabcese de Potrier. IL-6 are un obiectiv similar.

IL-1 stimulează producerea de IL-2, un factor de proliferare a celulelor T. Expresia intensivă a IL-2 pe membranele limfocitelor proliferative (CD25) poate servi ca un indicator sigur al transformării unui proces mai puțin malign într-unul mai malign. Pe lângă IL-2, IL-4 are un efect stimulator; producătorii săi, alături de limfocitele Th2, sunt limfocite clonale maligne, iar producerea sa este asociată cu gamapatii și o creștere a conținutului de granulocite eozinofile în leziuni. Pe măsură ce procesul se dezvoltă în piele, se formează un echilibru dinamic între influența reciprocă a limfocitelor clonale și sistemul de supraveghere antitumorală, care determină în cele din urmă cursul procesului patologic. Limfocitele citotoxice, killer-ii naturali și macrofagele cutanate sunt incluse în sistemul de supraveghere imunologică. Printre acestea din urmă, un rol important revine celulelor Langerhans, care realizează activarea specifică antigenului limfocitelor T, diferențierea și proliferarea acestora, precum și stimularea limfocitelor citotoxice. Celulele dendritice asemănătoare macrofagelor cu fenotipul CDla și CD36 participă, de asemenea, la supravegherea antitumorală, activând limfocitele T reactive. În stadii incipiente, profilul citokinelor este determinat de limfocitele Thl reactive care sintetizează factorul de necroză tumorală, IL-2 și interferonul gamma. Pe măsură ce clona limfocitelor tumorale Th2 crește, producția de IL-4, IL-10 crește, care au un efect inhibitor asupra limfocitelor Thl și a killer-ilor naturali și contribuie astfel la progresia tumorii. Acest lucru poate fi facilitat și de o scădere a sensibilității celulelor tumorale la factorul de creștere transformant - b, care are un efect inhibitor asupra proliferării lor. Stadiul tumoral al micozei fungoide este caracterizat prin expresia pronunțată a IL-10 de către celulele clonale și expresia scăzută a interferonului gamma.

Astfel, proliferarea malignă se bazează pe o încălcare a diferențierii extratimice a limfocitelor T sub influența factorilor proto-oncogenici, în special a retrovirusurilor modificate HTLV-I, cu anumite încălcări ale interacțiunilor celulare imune mediate de exprimarea receptorilor specifici, moleculelor de adeziune și citokinelor.

Simptomele micozei fungoide

Micoza fungoidă este mai puțin frecventă decât limfomul Hodgkin și alte tipuri de limfom non-Hodgkin. Micoza fungoidă are un debut insidios, manifestându-se adesea ca o erupție cutanată cronică cu mâncărime, dificil de diagnosticat. Începând local, se poate răspândi, afectând cea mai mare parte a pielii. Leziunile sunt similare plăcilor, dar se pot manifesta ca noduli sau ulcere. Ulterior, se dezvoltă leziuni sistemice la nivelul ganglionilor limfatici, ficatului, splinei, plămânilor și se adaugă manifestări clinice sistemice, care includ febră, transpirații nocturne, pierdere în greutate inexplicabilă.

Sindromul pielii granulomatoase „flasce”

În clasificarea EORTC, este plasat în secțiunea variantelor de micoză fungoidă. Este o formă foarte rară de limfom cu celule T, în care proliferarea limfocitelor clonale este combinată cu degenerarea pronunțată a fibrelor de colagen. Clinic, se formează formațiuni masive infiltrate de exces de piele lipsită de elasticitate, în pliuri mari.

Patomorfologia este caracterizată prin proliferări difuze dense de limfocite mici și mari cu nuclei cerebriformi și prezența celulelor gigantice multinucleate cu fenotip macrofagic (CD68 și CD14). Colorația pentru elastica relevă o absență practic completă a fibrelor elastice. Prognosticul pentru această formă de limfom este necunoscut, dar au fost descrise observații ale transformării sale în limfogranulomatoză.

Forme de micoză fungoidă

Există trei forme de micoză fungoidă: forma clasică Alibert-Bazin, forma eritrodermică Hallopeau-Besnier, forma d'Emble Vidal-Broca și varianta leucemică, denumită sindrom Sézary.

Forma clasică de Aliber-Bazin este împărțită clinic și histologic în trei etape: eritematoasă, placă și tumorală, deși pot exista simultan elemente morfologice caracteristice uneia sau altei etape.

În stadiul eritematos se observă polimorfismul erupțiilor cutanate, care seamănă cu diverse dermatoze (eczemă, psoriazis, parapsoriazis, dermatită seboreică, neurodermatită și eritrodermie de diverse origini). Există focare eritematoase dispersate sau contopite, precum și eritemato-scuamoase, roșiatice-albăstrui, cu mâncărime intensă.

Stadiul de placă este caracterizat prin prezența unor plăci infiltrate multiple, bine definite, de dimensiuni și densități variabile, cu o suprafață asemănătoare griului, de culoare roșu închis sau albăstruie, adesea adâncite în centru, cu formarea de figuri inelare, iar la contopire - policiclice. Odată cu regresia, apar modificări poikilodermice.

În a treia etapă, odată cu elementele enumerate mai sus, apar noduri de culoare roșu intens cu o nuanță albăstruie, care se dezintegrează rapid odată cu formarea de leziuni ulcerative profunde.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Diagnosticul micozei fungoide

Diagnosticul se bazează pe biopsia cutanată, dar histologia poate fi discutabilă în stadiile incipiente din cauza lipsei celulelor limfomului. Celulele maligne sunt celulele T mature (T4, T11, T12). Microabcesele sunt caracteristice și pot apărea în epidermă. În unele cazuri, se detectează o fază leucemică numită sindrom Sezary, caracterizată prin apariția în sângele periferic a celulelor T maligne cu nuclei convoluți.

Stadializarea micozei fungoide se face prin intermediul tomografiei computerizate și biopsiei măduvei osoase pentru a evalua extinderea leziunii. Dacă se suspectează afectarea organelor viscerale, se poate efectua o PET.

Diagnosticul diferențial al micozei fungoide în stadiile incipiente este foarte dificil, nu există criterii lipsite de ambiguitate. Aici predomină o gamă largă de modificări nespecifice, care se regăsesc în dermatita de contact, noirodermatită, parapsoriazis, psoriazis și eritrodermie. Microabcesele Potrier, care pot fi observate și în dermatita de contact, lichen simplex cronic și diverse alte forme de limfoame cutanate, nu sunt întotdeauna patognomonice. În cazurile de polimorfism al proliferului în stadiul tumoral, este necesar să se diferențieze de limfogranulomatoză, iar în cazul proliferului monomorf - de limfoame de alt tip. În aceste cazuri, este necesar să se țină cont de datele clinice.

Modificările ganglionilor limfatici în micoza fungoidă sunt destul de frecvente. Mărirea lor este un semn precoce al micozei fungoide. Conform lui LL Kalamkaryan (1967), mărirea ganglionilor limfatici în stadiul I al bolii se observă în 78% din cazuri, dar în stadiul II - în 84%, în stadiul III - în 97%, iar în forma eritrodermică - în 100%. În stadiul I, se dezvoltă la aceștia un tablou de modificări reactive nespecifice - așa-numita limfadenită dermatopatică, care se caracterizează prin extinderea zonei paracorticale, unde între limfocite se află macrofage care conțin melanină și lipide în citoplasmă. În stadiul II al bolii, în zona paracorticală se determină infiltrate focale, un număr crescut de limfocite, inclusiv cele cu nuclei cerebriformi. Există numeroase celule reticulare, bazofile plasmatice și tisulare, precum și granulocite eozinofile. Se întâlnesc mitoze patologice. În stadiul tumoral, există doar zone mici cu structură ganglionară limfatică conservată (zona B), în timp ce zona paracorticală este complet umplută cu limfocite atipice cu nuclei cerebriformi și histiocite. Uneori se întâlnesc celule Sternberg-Reed multinucleate.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Tratamentul micozei fungoide

Foarte eficiente sunt radioterapia accelerată cu fascicul de electroni, care absoarbe energia din cei 5-10 mm exteriori de țesut, și tratamentul local cu izări de azot. Fototerapia și glucocorticoizii locali pot fi utilizați pentru a viza plăcile. Terapia sistemică cu agenți alchilanți și antagoniști ai folatului are ca rezultat o regresie temporară a tumorii, dar aceste metode sunt utilizate atunci când alte terapii au eșuat, după recidivă sau la pacienții cu leziuni extranodale și/sau extracutanate documentate.

Fototerapia extracorporală în combinație cu chemosensibilizanți demonstrează o eficacitate moderată. Promițători în ceea ce privește eficacitatea sunt inhibitorii de adenozin deaminază fludarabină și 2-clorodeoxiadenozină.

Prognosticul micozei fungoide

Majoritatea pacienților sunt diagnosticați după vârsta de 50 de ani. Speranța medie de viață după diagnosticare este de aproximativ 7-10 ani, chiar și fără tratament. Supraviețuirea pacienților depinde de stadiul în care este detectată boala. Pacienții care au primit terapie în stadiul IA al bolii au o speranță de viață similară cu persoanele de aceeași vârstă, sex și rasă care nu au micoză fungoidă. Pacienții care au primit tratament în stadiul IIB al bolii au o rată de supraviețuire de aproximativ 3 ani. Pacienții cu micoză fungoidă tratați în stadiul III al bolii au o rată medie de supraviețuire de 4-6 ani, iar în stadiul IVA sau IVB (leziuni extranodale) rata de supraviețuire nu depășește 1,5 ani.