Care sunt cauzele glicogenozelor?

Glicogenozele de tip la și lb sunt moștenite autosomal recesiv. Gena care codifică glucozo-6-fosfataza (G6PC) este mapată pe cromozomul 17q21. Au fost identificate peste 100 de mutații. Gena care codifică proteina de transport (G6PT) este mapată pe cromozomul llq23. Au fost descrise aproximativ 70 de mutații diferite.

Glicogenoza de tip III este o tulburare autosomal recesivă cauzată de deficitul de amilo-1,6-glucozidază (enzimă de deramificare) (GDE). Defectul acestei enzime duce la acumularea de glicogen cu structură anormală. Gena GDE este mapată pe cromozomul 1p21. Au fost identificate aproximativ 50 de mutații ale acestei gene. Glicogenoza IIIb este de obicei cauzată de mutații în al treilea exon al genei, în timp ce mutațiile din alte regiuni duc de obicei la glicogenoza IIIa. Nu s-au găsit corelații genotipice clare între severitatea mutației și manifestările clinice ale bolii.

Glicogenoza de tip IV se transmite autosomal recesiv. Gena care codifică enzima GBE este mapată pe cromozomul 3p14. Mutații punctuale trifazice - R515C, F257L și R524X - au fost găsite la majoritatea pacienților cu forma hepatică a bolii. La pacienții cu forma hepatică neprogresivă, s-a găsit mutația Y329S. În forma adultă a bolii, toate mutațiile găsite sunt relativ ușoare, ceea ce poate explica manifestarea tardivă a bolii.

Glicogenoza de tip VI este o tulburare autosomal recesivă asociată cu mutații în gena izoformei hepatice a glicogen fosforilazei. Sunt cunoscute trei izoforme ale fosforilazei, care sunt codificate de gene diferite. Gena izoformei hepatice a glicogen fosforilazei PYGL este mapată pe cromozomul 14q21-q22.

Glicogenoză de tip IX. Fosforilaza kinaza (PK) este o proteină decahexamerică formată din patru subunități. Două izoforme ale subunității alfa (al - ficat și aM - mușchi) sunt codificate de două gene situate pe cromozomul X (ARN2 și ARN1, respectiv); subunitatea beta (codificată de gena ARNV), două izoforme ale subunității y (yT - ficat/testicule și yM - mușchi, codificate de genele PKHG2 și PKHG1, respectiv) și trei izoforme ale calmodulinei (CALM1, CALM2, CALM3) sunt codificate de gene autozomale. Gena ARN2 este mapată la Xp22.2-p22.1, gena ARNV la 16ql2-ql3, iar genaPKHG2 la cromozomul 16p12-p11.

Cea mai frecventă variantă hepatică, XLG sau GSD IXa (cauzată de mutații în gena RNA2), este împărțită în două subtipuri: XLG 1, varianta clasică, comună, și XLG 2. În XLG 1, activitatea ARN-ului în ficat și celulele sanguine este redusă, în timp ce în XLG 2, activitatea ARN-ului în ficat, eritrocite și leucocite este normală. Prin urmare, chiar și activitatea normală a acestei enzime nu exclude glicogenoza XLG. Acest lucru se datorează faptului că XLG 2 este cauzată de mutații care au un efect reglator asupra activității enzimei, dar nu îi modifică activitatea in vitro.

Glicogenoza de tip 0 este o tulburare autosomal recesivă cauzată de mutații în gena glicogen sintazei. Gena glicogen sintazei (GYS2) este mapată pe cromozomul 12p12.2.

Glicogenoza de tip II, sau boala Pompe, se transmite autosomal recesiv. Gena care codifică α-glicozidaza (GAA) este mapată pe cromozomul 17q25. Sunt cunoscute peste 120 de mutații. Au fost stabilite corelații genotipice clare pentru unele mutații, de exemplu, mutația situsului de îmbinare IVSI (-13T->G) apare la mai mult de jumătate dintre pacienții cu forma tardivă a bolii.

Glicogenoză de tip V

O boală autosomal recesivă asociată cu mutații în gena miofosforilazei. Gena miofosforilazei (PYGM) este mapată pe cromozomul llql3. Sunt cunoscute peste 40 de mutații. Cea mai frecventă este mutația R49X - 81% din alelele mutante din țările europene. Nu au fost identificate corelații genotipice - pacienții cu același genotip pot avea o evoluție mai severă sau mai ușoară a bolii.

Glicogenoză de tip VII

O tulburare autosomal recesivă cauzată de mutații ale genei PFK-M. GenaPFK-M este mapată pe cromozomul 12 și codifică subunitatea musculară a fosfofrutokinazei. Cel puțin 15 mutații au fost descrise în gena PFK-M la pacienții cu deficit de PFK.

Glicogenoză de tip IIb

O tulburare dominantă legată de cromozomul X, asociată cu deficitul de LAMP-2 (proteina membranară asociată lizozomilor 2). Gena LAMP2 este mapată la nivelul Xq28.

Deficit de fosfoglicerat kinază

Fosfoglicerat kinaza (PGK) este o proteină codificată de gena PGK1. Gena este mapată la Xql3.

Glicogenoza de tip XI, sau deficitul de lactat dehidrogenază, este o tulburare autosomal recesivă. Lactat dehidrogenaza este o enzimă tetramerică formată din două subunități, M (sau A) și H (sau B), și este reprezentată de 5 izoforme. Gena pentru subunitatea M LDHM este mapată pe cromozomul 11.

Glicogenoza de tip X, sau deficitul de fosfoglicerat mutază (PGAM), este o tulburare autosomal recesivă. Fosfoglicerat mutaza este o enzimă dimerică: diferite țesuturi conțin proporții diferite de izoforme musculare (MM) sau cerebrale (BB) și variante hibride (MB). Izoforma MM predomină în țesutul muscular, în timp ce majoritatea celorlalte țesuturi sunt dominate de BB. Gena PGAMM este mapată pe cromozomul 7 și codifică subunitatea M.

Glicogenoza de tip XII, sau deficitul de aldolază A, este o tulburare autosomal recesivă. Aldolaza are trei izoforme (A, B, C): mușchii scheletici și eritrocitele conțin predominant izoforma A, care este codificată de gena ALDOA. Gena este mapată pe cromozomul 16.

Glicogenoza de tip XIII, sau deficitul de beta-enolază, este o tulburare autosomal recesivă. Beta-enolaza este o enzimă dimerică ce există în mai multe izoforme formate prin combinații de trei subunități, a, beta și y, subunitatea beta fiind codificată de gena EN03, mapată pe cromozomul 17.