Cauzele lupusului eritematos sistemic

Cauzele dezvoltării lupusului eritematos sistemic rămân neclare până în prezent, ceea ce cauzează dificultăți în diagnostic și tratament. Se presupune că diverși factori endogeni și exogeni influențează dezvoltarea bolii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Predispoziția genetică și lupusul eritematos sistemic

Rolul eredității este evidențiat de:

• incidență ridicată a lupusului eritematos sistemic în familiile pacienților (7-12% din cazuri la rude de gradul I și II);
• o concordanță mai mare (frecvența afecțiunii ambilor parteneri ai unei perechi de gemeni) în rândul gemenilor monozigoți (69%) comparativ cu gemenii dizigoți (2%);
• detectarea anticorpilor antinucleari, hipergamaglobulinemie, reacție Wasserman fals pozitivă etc. la rudele pacienților clinic asimptomatice.

Predispoziția genetică la dezvoltarea lupusului eritematos sistemic se datorează probabil moștenirii genelor predispozante, fiecare dintre acestea determinând un anumit aspect al răspunsului imun, eliminarea complexului imun, apoptoza, reglarea inflamației etc. Diferite combinații ale acestor gene defecte care segregă independent provoacă diverse tulburări ale răspunsului imun, ducând la procese patologice și apariția anumitor semne clinice ale bolii.

Pacienții cu lupus eritematos sistemic prezintă o frecvență ridicată a markerilor genetici specifici. Purtarea HLA-DR2 sau HLA-DR3 crește independent riscul de a dezvolta lupus eritematos sistemic de 2-3 ori, iar prezența haplotipului Al, B8, DR3 determină o creștere de 10 ori a riscului la reprezentanții rasei caucaziene. La pacienții cu lupus eritematos sistemic s-au constatat asocieri ale unor alele ale genelor locusului DQ cu prezența unor anticorpi specifici, în special anticorpi împotriva ADN, AT împotriva antigenului Sm, anticorpi împotriva antigenelor Ro și La etc.

S-a observat o legătură între dezvoltarea lupusului eritematos sistemic și deficiența determinată genetic a diferitelor componente ale complementului (Clq, C2, C4), care este asociată cu o eliminare afectată a complexului imun. Prezența „alelei nule C4A” în majoritatea cazurilor este asociată cu o deleție a unui segment al regiunii HLA clasa III, inclusiv a genelor C4A și CYP21A. Absența completă a C4 (rezultatul homozigoției în ambele loci) determină o creștere de 17 ori a riscului de a dezvolta lupus eritematos sistemic.

S-a observat o asociere între lupusul eritematos sistemic și polimorfismul genelor citokinelor, în special TNF-α, gena IL-1Ra (antagonist al receptorului IL-1), gena promotorului IL-10 etc.

S-a demonstrat că anumite alele ale genelor receptorilor FcyRIIa și FcyIIIA care leagă subclasele IgG sunt asociate cu un clearance afectat și cu dezvoltarea manifestărilor mediate de complexe imune ale lupusului eritematos sistemic, în special a nefritei lupice.

Au fost descoperite mutații punctuale în structura unei gene care afectează concentrația serică a unei lectine necesare pentru activarea eficientă a complementului.

Caracteristicile metabolice pot juca un anumit rol; în special, s-a constatat o asociere între lupusul eritematos sistemic și „alelele nule” ale genei enzimei glutation-S-transferază.

Factorii hormonali în dezvoltarea lupusului eritematos sistemic

Rolul hormonilor sexuali în etiologia lupusului eritematos sistemic se datorează efectului lor asupra răspunsului imun: estrogenii promovează hiperreactivitatea imunologică datorită activării policlonale a celulelor B și creșterii sintezei AT, în timp ce androgenii, dimpotrivă, au un efect imunosupresor, reducând formarea de anticorpi și suprimând reacțiile celulare. Acest lucru este asociat cu predominanța femeilor în rândul pacienților cu lupus eritematos sistemic, relația dintre debutul bolii și debutul menarhei la fetele adolescente și o creștere a activității bolii în timpul sarcinii și după naștere.

La femeile de vârstă reproductivă cu lupus eritematos sistemic se observă niveluri scăzute de testosteron, progesteron și niveluri ridicate de estrogen; la pacientele de ambele sexe se observă niveluri crescute de prolactină și niveluri scăzute de dehidroepiandrosteron.

Factorii de mediu

De importanță primordială este insolația, al cărei impact provoacă adesea apariția și exacerbările ulterioare ale lupusului eritematos sistemic. Radiațiile ultraviolete (UV) duc la degradarea ADN-ului din celulele pielii, care începe să prezinte o determinare antigenică, stimulează apoptoza keratinocitelor, însoțită de exprimarea ribonucleoproteinelor la suprafața acestora, perturbă metabolismul fosfolipidelor membranei celulare, stimulând celulele B și provocând reacții autoimune la persoanele predispuse. UV crește eliberarea de IL-1, IL-3, IL-6 și TNF-alfa, contribuind la dezvoltarea inflamației locale și, de asemenea, crește nivelul general al răspunsului imun.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Infecţie

Pacienții prezintă adesea titruri ridicate de anticorpi împotriva virusului Epstein-Barr, retrovirusuri și altele, inclusiv anticorpi anti-AT la regiunile proteice omoloage cu antigenele HLA umane, în absența unei infecții evidente, ceea ce sugerează posibilul lor rol ca factori declanșatori ai lupusului eritematos sistemic. Cel mai probabil, titrurile crescute de anticorpi împotriva virusurilor sunt rezultatul activării policlonale a celulelor B, mai degrabă decât o dovadă a rolului lor specific în geneza bolii.

Dovezile indirecte ale rolului infecției bacteriene includ capacitatea ADN-ului unor bacterii de a stimula sinteza autoanticorpilor antinucleari, dezvoltarea frecventă a exacerbărilor lupusului eritematos sistemic după infecția bacteriană etc.