Cauzele lupusului eritematos sistemic

Cauzele dezvoltării lupusului eritematos sistemic rămân neclare până în prezent, ceea ce cauzează dificultăți în diagnostic și tratament. Se presupune că diverși factori endogeni și exogeni influențează dezvoltarea bolii.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Lupusul eritematos sistemic (LES) este o boală inflamatorie cronică de origine autoimună, caracterizată prin afectarea țesutului conjunctiv și a mai multor sisteme ale organismului. Etiopatogenia LES rămâne subiectul unor cercetări active, dar datele acumulate ne permit să afirmăm că boala are o natură polietiologică, adică dezvoltarea sa este cauzată de interacțiunea mai multor factori - genetici, epigenetici, imunologici, hormonali și de mediu.

I. Predispoziție genetică

Baza genetică a LES este susținută de un grad ridicat de agregare familială, un risc crescut de boală la gemenii monozigoți și detectarea unor markeri genetici specifici. Printre cei mai semnificativi factori genetici, trebuie evidențiați următorii:

1. Genele complexului major de histocompatibilitate (HLA)
   De o importanță deosebită sunt alelele HLA clasa II, în special HLA-DR2 și HLA-DR3, care sunt asociate cu prezentarea deficitară a autoantigenelor și toleranță redusă la acestea.

2. Genele sistemului complement
   Mutațiile sau deficiențele C1q, C2 și C4 afectează eliminarea eficientă a celulelor apoptotice, ceea ce promovează acumularea de material intracelular și dezvoltarea unui răspuns autoimun.

3. Genele moleculelor de semnalizare și factorii de transcripție.
   Polimorfismele din IRF5, IRF7, STAT4, TYK2, BLK, PTPN22, precum și mutațiile receptorilor TLR (în special TLR7 și TLR9) sporesc activarea imunității înnăscute, producerea de interferoni și contribuie la dezvoltarea autoagresiunii.

Predispoziția ereditară nu este o cauză obligatorie a LES, dar creează o bază biologică pe care se realizează mecanisme patologice sub influența altor factori.

II. Mecanisme epigenetice

În ultimii ani, tulburările epigenetice au fost considerate factori cheie în activarea reacțiilor autoimune în LES, în special în absența mutațiilor ereditare. Principalele mecanisme epigenetice includ:

1. Hipometilarea ADN-ului.
   S-a demonstrat că limfocitele T CD4⁺ de la pacienții cu LES prezintă o metilare scăzută a genelor care controlează expresia receptorilor de suprafață și a citokinelor, cum ar fi CD11a, CD70 și CD40L. Aceasta duce la activarea și proliferarea anormală a celulelor autoagresive.

2. Perturbări în modificarea histonelor
   Acetilarea și metilarea histonelor reglează accesul la materialul genetic. Modificările acestor procese alterează expresia genelor imune cheie, inclusiv a celor care reglează producția de interferoni și alte molecule proinflamatorii.

3. MicroARN (miARN)
   Dezechilibrele dintre diferitele miARN pot afecta stabilitatea și traducerea ARNm implicate în reglarea răspunsului imun. Deosebit de importante sunt miR-146a, miR-155, miR-21, implicate în reglarea semnalizării TLR și a activării limfocitelor B.

Modificările epigenetice sunt induse în mare măsură de factori externi, ceea ce le face o verigă cheie în implementarea factorilor declanșatori de mediu pe solul predispus genetic.

III. Încălcarea toleranței imunologice

Elementul central în dezvoltarea LES este pierderea toleranței imune la propriile antigene celulare. Această pierdere se realizează în următoarele direcții:

1. Activarea limfocitelor T autoagresive

În condiții de funcție redusă a celulelor T reglatoare (Treg), celulele CD4⁺ autoactive recunosc auto-antigenele și induc un răspuns al celulelor B.

2. Hiperactivarea limfocitelor B și formarea de autoanticorpi

Limfocitele B, după ce au primit un semnal de la celulele T și celulele dendritice, se diferențiază în plasmocite și încep să producă autoanticorpi împotriva ADN-ului, histonei, ribonucleoproteinelor și altor componente ale nucleului.

3. Activarea imunității înnăscute prin interferoni

Celulele dendritice plasmocitoide (pDC), activate de complexe imune care conțin ADN și ARN, produc interferoni de tip I, care amplifică cascada inflamatorie și susțin activarea celulelor T și B autoimune.

IV. Influențe hormonale și de gen

Prevalența ridicată a LES în rândul femeilor (raport de până la 9:1) indică un rol important al factorilor hormonali în patogeneză. Observații cheie:

• Estrogenii sporesc răspunsul imun prin creșterea producției de anticorpi și activarea hormonilor T helper.
• Fluctuațiile hormonale din timpul pubertății, ciclului menstrual, sarcinii sau terapiei hormonale pot declanșa manifestarea sau exacerbarea bolii.
• La bărbați, boala este mai severă, ceea ce se explică printr-o hiperreacție compensatorie în absența reglării protectoare a estrogenilor.

V. Factori de mediu

În ciuda predispoziției genetice, boala este adesea inițiată de factori declanșatori externi. Printre aceștia:

• Radiațiile ultraviolete - induc leziuni ale keratinocitelor, apoptoză și eliberarea de antigene nucleare.
• Infecțiile virale — virusul Epstein-Barr, citomegalovirusul, virusul herpes tip 6 — activează imunitatea înnăscută și pot promova mimetismul molecular.
• Medicamente precum hidralazina, procainamida, izoniazida, clorpromazina etc. pot provoca lupus indus medicamentos.
• Poluarea aerului - inhalarea cronică de particule fine (PM2.5, NO₂) este asociată cu un risc crescut de LES din cauza stresului oxidativ crescut și a mutațiilor epigenetice.
• Stresul psihoemoțional poate modula reglarea neuroendocrină a sistemului imunitar și poate acționa ca un catalizator pentru manifestarea clinică.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Concluzie

Astfel, lupusul eritematos sistemic este rezultatul interacțiunii mai multor factori cauzali. Predispoziția genetică stă la baza afectării reglării imune, dar implementarea clinică a bolii necesită în majoritatea cazurilor expunerea la factori declanșatori externi care provoacă modificări epigenetice, activarea imunității înnăscute și producerea de autoanticorpi. Înțelegerea acestor cauze deschide perspective pentru diagnosticul precoce, prognosticul și abordarea personalizată a tratamentului LES.