Antihipoxanți

Antihipoxantele sunt medicamente care pot preveni, reduce sau elimina manifestările hipoxiei prin menținerea metabolismului energetic într-un mod suficient pentru a păstra structura și activitatea funcțională a celulei cel puțin la nivelul minim admis.

Unul dintre procesele patologice universale la nivel celular în toate condițiile critice este sindromul hipoxic. În condiții clinice, hipoxia „pură” este rară, cel mai adesea complicând evoluția bolii subiacente (șoc, pierdere masivă de sânge, insuficiență respiratorie de diverse origini, insuficiență cardiacă, stări comatoase, reacții colaptoide, hipoxie fetală în timpul sarcinii, nașterii, anemie, intervenții chirurgicale etc.).

Termenul „hipoxie” se referă la condițiile în care aportul de O2 către o celulă sau utilizarea O2 într-o celulă este insuficientă pentru a menține o producție optimă de energie.

Deficitul energetic, care stă la baza oricărei forme de hipoxie, duce la modificări metabolice și structurale calitativ uniforme în diverse organe și țesuturi. Modificările ireversibile și moartea celulară în timpul hipoxiei sunt cauzate de perturbarea multor căi metabolice în citoplasmă și mitocondrii, apariția acidozei, activarea oxidării radicalilor liberi, deteriorarea membranelor biologice, afectând atât bistratul lipidic, cât și proteinele membranare, inclusiv enzimele. În același timp, producția insuficientă de energie în mitocondrii în timpul hipoxiei provoacă dezvoltarea diferitelor modificări nefavorabile, care la rândul lor perturbă funcțiile mitocondriilor și duc la un deficit energetic și mai mare, care în cele din urmă poate provoca leziuni ireversibile și moartea celulei.

Încălcarea homeostaziei energetice celulare, ca verigă cheie în formarea sindromului hipoxic, reprezintă o provocare pentru farmacologie în dezvoltarea de agenți care normalizează metabolismul energetic.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Ce sunt antihipoxantele?

Primele antihipoxante extrem de eficiente au fost create în anii '60. Primul medicament de acest tip a fost gutimina (guaniltiouree). La modificarea moleculei de gutimină, s-a demonstrat importanța deosebită a prezenței sulfului în compoziția sa, deoarece înlocuirea acestuia cu O2 sau seleniu a eliminat complet efectul protector al gutiminei în timpul hipoxiei. Prin urmare, cercetările ulterioare au mers pe calea creării de compuși care conțin sulf și au condus la sinteza unui antihipoxant și mai activ, amtizol (3,5-diamino-1,2,4-tiadiazol).

Administrarea de amtizol în primele 15-20 de minute după pierderea masivă de sânge a condus în experiment la o scădere a magnitudinii datoriei de oxigen și la o activare destul de eficientă a mecanismelor compensatorii de protecție, ceea ce a contribuit la o mai bună toleranță a pierderii de sânge pe fondul unei scăderi critice a volumului de sânge circulant.

Utilizarea amtizolului în condiții clinice ne-a permis să tragem o concluzie similară cu privire la importanța administrării sale precoce pentru creșterea eficacității terapiei transfuzionale în cazul pierderilor masive de sânge și prevenirea tulburărilor severe ale organelor vitale. La acești pacienți, după utilizarea amtizolului, activitatea motorie a crescut precoce, dispneea și tahicardia au scăzut, iar fluxul sanguin a revenit la normal. Este demn de remarcat faptul că niciunul dintre pacienți nu a prezentat complicații purulente după intervenția chirurgicală. Acest lucru se datorează capacității amtizolului de a limita formarea imunodepresiei posttraumatice și de a reduce riscul complicațiilor infecțioase ale leziunilor mecanice severe.

Amtizolul și gutiminul provoacă efecte protectoare pronunțate împotriva hipoxiei respiratorii. Amtizolul reduce aportul de oxigen al țesuturilor și, datorită acestui fapt, îmbunătățește starea pacienților operați, le crește activitatea motorie în stadiile incipiente ale perioadei postoperatorii.

Gutimin prezintă un efect nefroprotector clar în ischemia renală în experimente și studii clinice.

Astfel, materialul experimental și clinic va oferi baza pentru următoarele concluzii generale.

1. Preparatele precum gutimin și amtizol au un real efect protector în condiții de deficit de oxigen de diverse origini, ceea ce creează baza pentru implementarea cu succes a altor tipuri de terapie, a cărei eficacitate crește pe fondul utilizării antihipoxaticelor, care este adesea de o importanță decisivă pentru păstrarea vieții pacientului în situații critice.
2. Antihipoxantele acționează la nivel celular, nu la nivel sistemic. Acest lucru se exprimă în capacitatea de a menține funcțiile și structura diferitelor organe în condiții de hipoxie regională, afectând doar organele individuale.
3. Utilizarea clinică a antihipoxantelor necesită un studiu amănunțit al mecanismelor acțiunii lor protectoare pentru a clarifica și extinde indicațiile de utilizare, dezvoltarea de medicamente noi, mai active și posibilele combinații.

Mecanismul de acțiune al gutiminei și amtizolului este complex și nu este pe deplin înțeles. O serie de factori sunt importanți în implementarea acțiunii antihipoxice a acestor medicamente:

1. O scădere a necesarului de oxigen al organismului (organului), care se bazează aparent pe utilizarea economică a oxigenului. Aceasta poate fi o consecință a suprimării tipurilor de oxidare nefosforilante; în special, s-a stabilit că gutiminul și amtizolul sunt capabile să suprime procesele de oxidare microsomală din ficat. Acești antihipoxanți inhibă, de asemenea, reacțiile de oxidare a radicalilor liberi în diverse organe și țesuturi. Economisirea O2 poate apărea și ca urmare a unei scăderi totale a controlului respirator în toate celulele.
2. Menținerea glicolizei în condiții de autolimitare rapidă a acesteia în timpul hipoxiei datorită acumulării excesului de lactat, dezvoltării acidozei și epuizării rezervei de NAD.
3. Menținerea structurii și funcției mitocondriale în timpul hipoxiei.
4. Protecția membranelor biologice.

Toate antihipoxantele afectează într-o măsură mai mare sau mai mică procesele de oxidare a radicalilor liberi și sistemul antioxidant endogen. Acest efect constă în acțiune antioxidantă directă sau indirectă. Acțiunea indirectă este inerentă tuturor antihipoxantelor, în timp ce acțiunea directă poate lipsi. Efectul antioxidant secundar, indirect, rezultă din acțiunea principală a antihipoxantelor - menținerea unui potențial energetic suficient de ridicat al celulelor cu deficit de O2, ceea ce, la rândul său, previne schimbările metabolice negative, care duc în cele din urmă la activarea proceselor de oxidare a radicalilor liberi și inhibarea sistemului antioxidant. Amtizolul are atât efecte antioxidante indirecte, cât și directe, în timp ce gutiminul are un efect direct mult mai slab.

O anumită contribuție la efectul antioxidant este adusă și de capacitatea gutiminei și amtizolului de a inhiba lipoliza și, prin urmare, de a reduce cantitatea de acizi grași liberi care ar putea suferi peroxidare.

Efectul antioxidant general al acestor antihipoxanți se manifestă printr-o scădere a acumulării de hidroperoxizi lipidici, conjugați dienici și dialdehidă malonică în țesuturi; de asemenea, este inhibată scăderea conținutului de glutation redus și a activităților superoxid dismutazei și catalazei.

Astfel, rezultatele studiilor experimentale și clinice indică perspectivele dezvoltării de antihipoxanțe. În prezent, a fost creată o nouă formă farmaceutică de amtizol sub forma unui preparat liofilizat în flacoane. Până în prezent, la nivel mondial sunt cunoscute doar câteva preparate utilizate în practica medicală cu acțiune antihipoxică. De exemplu, trimetazidina (preductal de la Servier) este descrisă ca singurul antihipoxant care prezintă în mod constant proprietăți protectoare în toate formele de cardiopatie ischemică, nefiind inferioară sau superioară ca activitate celor mai eficienți agenți antihipoxici cunoscuți de primă linie (nitrați, β-blocante și antagoniști ai calciului).

Un alt antihipoxant binecunoscut este un purtător natural de electroni din lanțul respirator, citocromul c. Citocromul c exogen este capabil să interacționeze cu mitocondriile deficitare de citocrom c și să stimuleze activitatea lor funcțională. Capacitatea citocromului c de a penetra membranele biologice deteriorate și de a stimula procesele de producere a energiei în celulă este un fapt bine stabilit.

Este important de menționat că, în condiții fiziologice normale, membranele biologice sunt slab permeabile la citocromul c exogen.

O altă componentă naturală a lanțului respirator mitocondrial, ubichinona (ubinona), începe să fie utilizată și în practica medicală.

Antihipoxantul olifen, o policinonă sintetică, este, de asemenea, introdus în practică. Olifen este eficient în afecțiuni patologice cu sindrom hipoxic, dar un studiu comparativ al olifenului și amtizolului a demonstrat o activitate terapeutică și o siguranță mai mari ale amtizolului. A fost creat antihipoxantul mexidol, un succinat al antioxidantului emoxipină.

Unii reprezentanți ai grupului așa-numiților compuși energizanți au o activitate antihipoxică pronunțată, în principal creatin fosfatul, care asigură resinteza anaerobă a ATP-ului în timpul hipoxiei. Preparatele de creatin fosfat (neoton) în doze mari (aproximativ 10-15 g per perfuzie) s-au dovedit utile în infarctul miocardic, tulburările critice ale ritmului cardiac și accidentul vascular cerebral ischemic.

ATP-ul și alți compuși fosforilați (fructoză-1,6-difosfat, glucoză-1-fosfat) prezintă o activitate antihipoxică scăzută datorită defosforilării aproape complete în sânge și pătrunderii în celule într-o formă devalorizată energetic.

Activitatea antihipoxică contribuie cu siguranță la efectele terapeutice ale piracetamului (nootropil), utilizat ca agent de terapie metabolică practic fără toxicitate.

Numărul de noi antihipoxante propuse pentru studiu este în creștere rapidă. N. Yu. Semigolovsky (1998) a efectuat un studiu comparativ privind eficacitatea a 12 antihipoxante autohtone și străine în combinație cu terapia intensivă pentru infarctul miocardic.

Efectul antihipoxic al medicamentelor

Procesele tisulare consumatoare de oxigen sunt considerate o țintă pentru acțiunea antihipoxantelor. Autorul subliniază că metodele moderne de prevenire și tratament medicamentos atât al hipoxiei primare, cât și al celei secundare se bazează pe utilizarea antihipoxantelor care stimulează transportul de oxigen către țesuturi și compensează schimbările metabolice negative care apar în timpul deficitului de oxigen. O abordare promițătoare se bazează pe utilizarea medicamentelor farmacologice care pot modifica intensitatea metabolismului oxidativ, ceea ce deschide posibilitatea controlării proceselor de utilizare a oxigenului de către țesuturi. Antihipoxantele - benzopamina și azamopina nu au un efect deprimant asupra sistemelor de fosforilare mitocondrială. Prezența unui efect inhibitor al substanțelor studiate asupra proceselor LPO de diferite naturi ne permite să presupunem influența compușilor din acest grup asupra verigilor comune din lanțul de formare a radicalilor. De asemenea, este posibil ca efectul antioxidant să fie asociat cu o reacție directă a substanțelor studiate cu radicalii liberi. În conceptul de protecție farmacologică a membranelor în timpul hipoxiei și ischemiei, inhibarea proceselor LPO joacă, fără îndoială, un rol pozitiv. În primul rând, menținerea rezervei antioxidante în celulă previne dezintegrarea structurilor membranare. Drept urmare, activitatea funcțională a aparatului mitocondrial este menținută, aceasta fiind una dintre cele mai importante condiții pentru menținerea viabilității celulelor și țesuturilor sub efecte dure, dezenergizante. Păstrarea organizării membranare va crea condiții favorabile pentru fluxul de difuzie al oxigenului în direcția lichid interstițial - citoplasmă celulară - mitocondrii, ceea ce este necesar pentru menținerea concentrațiilor optime de O2 în zona de interacțiune a acestuia cu cigocromul. Utilizarea antihipoxantelor benzomopină și gutimină a crescut supraviețuirea animalelor după moartea clinică cu 50%, respectiv 30%. Medicamentele au asigurat o hemodinamică mai stabilă în perioada post-resuscitare, contribuind la o scădere a conținutului de acid lactic din sânge. Gutiminul a avut un efect pozitiv asupra nivelului inițial și a dinamicii parametrilor studiați în perioada de recuperare, dar mai puțin pronunțat decât benzomopina. Rezultatele indică faptul că benzomopina și gutiminul au un efect preventiv și protector în cazul deceselor cauzate de pierderea de sânge și contribuie la o creștere a supraviețuirii animalelor după 8 minute de la moartea clinică. În studiul activității teratogene și embriotoxice a antihipoxantului sintetic - benzomopina - o doză de 208,9 mg/kg greutate corporală, administrată între 1 și 17 zile de gestație, a fost parțial letală pentru femelele gestante. Întârzierea dezvoltării embrionare este evident asociată cu efectul toxic general asupra mamei al unei doze mari de antihipoxant. Astfel, benzomopina, administrată pe cale orală la femele gestante de șobolan în doză de 209,0 mg/kg în perioada 1-17 sau 7-15 zile de gestație,Nu are efect teratogen, dar are un efect embriotoxic potențial slab.

Efectul antihipoxic al agoniștilor receptorilor benzodiazepinici a fost demonstrat în studii clinice. Utilizarea clinică ulterioară a benzodiazepinelor a confirmat eficiența lor ridicată ca antihipoxanți, deși mecanismul acestui efect nu a fost elucidat. Experimentul a arătat prezența receptorilor pentru benzodiazepine exogene în creier și în unele organe periferice. În experimentele pe șoareci, diazepamul întârzie în mod clar dezvoltarea tulburărilor de ritm respirator, apariția convulsiilor hipoxice și crește speranța de viață a animalelor (la doze de 3; 5; 10 mg/kg - speranța de viață în grupul principal a fost de 32 ± 4,2; 58 ± 7,1 și respectiv 65 ± 8,2 min, în grupul de control de 20 ± 1,2 min). Se crede că efectul antihipoxic al benzodiazepinelor este asociat cu sistemul receptorilor benzodiazepinici, independent de controlul GABAergic, cel puțin al receptorilor de tip GABA.

O serie de studii moderne au demonstrat în mod convingător eficacitatea ridicată a antihipoxantelor în tratamentul leziunilor cerebrale hipoxico-ischemice în cazul unei serii de complicații ale sarcinii (forme severe de gestație, insuficiență fetoplacentară etc.), precum și în practica neurologică.

Regulatorii care au un efect antihipoxic pronunțat includ substanțe precum:

• inhibitori ai fosfolipazei (mecaprină, clorochină, batametazonă, ATP, indometacină);
• inhibitori ai ciclooxigenazei (care transformă acidul arahidonic în produse intermediare) - ketoprofen;
• inhibitor al sintezei tromboxanului - imidazol;
• activator al sintezei prostaglandinelor PC12-cinarizină.

Corectarea tulburărilor hipoxice trebuie efectuată într-un mod cuprinzător prin utilizarea antihipoxaticelor, care au un efect asupra diferitelor verigi din procesul patologic, în principal asupra etapelor inițiale ale fosforilării oxidative, care suferă în mare măsură de o deficiență a substraturilor cu energie ridicată, cum ar fi ATP-ul.

Tocmai menținerea concentrației de ATP la nivel neuronal în condiții hipoxice devine deosebit de importantă.

Procesele în care este implicat ATP pot fi împărțite în trei etape succesive:

1. depolarizarea membranei, însoțită de inactivarea Na, K-ATPază și o creștere locală a conținutului de ATP;
2. secreția de mediatori, în care se observă activarea ATP-azei și creșterea consumului de ATP;
3. Cheltuielile de ATP, activarea compensatorie a sistemului său de resinteză, necesară pentru repolarizarea membranei, eliminarea Ca din terminalele neuronale și procesele de recuperare în sinapse.

Astfel, un conținut adecvat de ATP în structurile neuronale asigură nu numai progresia adecvată a tuturor etapelor fosforilării oxidative, asigurând echilibrul energetic al celulelor și funcționarea adecvată a receptorilor, ci, în cele din urmă, permite menținerea activității integrative și neurotrofice a creierului, care este o sarcină de importanță primordială în orice condiții critice.

În orice condiții critice, efectele hipoxiei, ischemiei, tulburărilor de microcirculație și endotoxemiei afectează toate sferele de susținere a vieții organismului. Orice funcție fiziologică a organismului sau proces patologic este rezultatul unor procese integrative, în timpul cărora reglarea nervoasă are o importanță decisivă. Homeostazia este menținută de centrii corticali și vegetativi superiori, formațiunea reticulară a trunchiului cerebral, talamusul, nucleii specifici și nespecifici ai hipotalamusului și neurohipofiza.

Aceste structuri neuronale controlează activitatea principalelor „unități de lucru” ale corpului, cum ar fi sistemul respirator, circulația, digestia etc., prin intermediul aparatului receptor-sinaptic.

Procesele homeostatice din partea sistemului nervos central, a căror menținere este deosebit de importantă în condiții patologice, includ reacții adaptive coordonate.

Rolul adaptiv-trofic al sistemului nervos se manifestă prin modificări ale activității neuronale, proceselor neurochimice și schimbărilor metabolice. Sistemul nervos simpatic modifică disponibilitatea funcțională a organelor și țesuturilor în condiții patologice.

În țesutul nervos în sine, în condiții patologice, pot avea loc procese care sunt într-o oarecare măsură analoage modificărilor adaptivo-trofice din periferie. Acestea sunt realizate prin intermediul sistemelor monoaminergice ale creierului, provenite din celulele trunchiului cerebral.

În multe privințe, funcționarea centrilor vegetativi este cea care determină cursul proceselor patologice în condiții critice în perioada post-resuscitare. Menținerea unui metabolism cerebral adecvat permite conservarea efectelor adaptivo-trofice ale sistemului nervos și prevenirea dezvoltării și progresiei sindromului de insuficiență multiplă de organe.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Actovegin și Instenon

În legătură cu cele de mai sus, într-o serie de antihipoxanice care influențează activ conținutul de nucleotide ciclice din celulă și, prin urmare, metabolismul cerebral, activitatea integrativă a sistemului nervos, există medicamente multicomponente „Actovegin” și „Instenon”.

Posibilitățile de corecție farmacologică a hipoxiei folosind actovegin au fost studiate de mult timp, dar din mai multe motive utilizarea sa ca antihipoxant direct în tratamentul afecțiunilor terminale și critice este în mod clar insuficientă.

Actovegin este un hemoderivat deproteinizat din serul sanguin al vițeilor tineri, care conține un complex de oligopeptide cu greutate moleculară mică și derivați de aminoacizi.

Actovegin stimulează procesele energetice ale metabolismului funcțional și anabolismului la nivel celular, indiferent de starea organismului, în principal în condiții de hipoxie și ischemie, datorită acumulării crescute de glucoză și oxigen. Transportul crescut de glucoză și oxigen în celulă și utilizarea intracelulară crescută accelerează metabolismul ATP. În condițiile utilizării Actovegin, calea de oxidare anaerobă, cea mai tipică pentru hipoxie, care duce la formarea a doar două molecule de ATP, este înlocuită de calea aerobă, în timpul căreia se formează 36 de molecule de ATP. Astfel, utilizarea Actovegin permite o creștere de 18 ori a eficienței fosforilării oxidative și o creștere a producției de ATP, asigurând un conținut adecvat al acestuia.

Toate mecanismele luate în considerare ale acțiunii antihipoxice a substraturilor de fosforilare oxidativă, și în principal a ATP-ului, sunt realizate în condițiile utilizării actoveginului, în special în doze mari.

Utilizarea unor doze mari de actovegin (până la 4 g de substanță uscată pe zi, administrată intravenos prin perfuzie) permite îmbunătățirea stării pacienților, reducerea duratei ventilației mecanice, reducerea incidenței sindromului de insuficiență multiplă de organe după afecțiuni critice, reducerea mortalității și reducerea duratei de spitalizare în unitățile de terapie intensivă.

În condiții de hipoxie și ischemie, în special cerebrală, utilizarea combinată a actoveginei și instenonei (un activator multicomponent al neurometabolismului), care are proprietăți de stimulator al complexului limbic-reticular datorită activării oxidării anaerobe și a ciclurilor de pentoză, este extrem de eficientă. Stimularea oxidării anaerobe va oferi un substrat energetic pentru sinteza și schimbul neurotransmițătorilor și restabilirea transmisiei sinaptice, a cărei depresie este principalul mecanism patogenetic al tulburărilor de conștiență și al deficitului neurologic în hipoxie și ischemie.

Prin utilizarea combinată a actoveginului și instenonului, este posibilă activarea conștienței la pacienții care au suferit de hipoxie acută severă, ceea ce indică păstrarea mecanismelor integrative și reglatoare-trofice ale sistemului nervos central.

Acest lucru este evidențiat și de scăderea incidenței tulburărilor cerebrale și a sindromului de insuficiență multiplă de organe în timpul terapiei antihipoxice complexe.

Probucol

Probucolul este în prezent unul dintre puținele antihipoxatice autohtone accesibile și ieftine care provoacă o scădere moderată și, în unele cazuri, semnificativă a colesterolului seric (SC). Probucolul provoacă o scădere a nivelului lipoproteinelor cu densitate mare (HDL) datorită transportului invers CS. Modificările transportului invers în timpul terapiei cu probucol sunt evaluate în principal prin activitatea de transfer al esterilor de colesterol (CHET) de la HDL la lipoproteine cu densitate foarte mică și densitate mică (VLDL și LDL, respectiv). Există și un alt factor - apoptoza E. S-a demonstrat că, atunci când se utilizează probucol timp de trei luni, nivelul colesterolului scade cu 14,3%, iar după 6 luni - cu 19,7%. Conform lui MG Tvorogova și colab. (1998), atunci când se utilizează probucol, eficacitatea efectului hipolipemiant depinde în principal de caracteristicile tulburării metabolismului lipoproteinelor la pacient și nu este determinată de concentrația de probucol din sânge; creșterea dozei de probucol în majoritatea cazurilor nu contribuie la reducerea suplimentară a nivelului de colesterol. S-a demonstrat că probucolul are proprietăți antioxidante pronunțate, crescând stabilitatea membranelor eritrocitare (scăzând LPO) și are, de asemenea, un efect moderat de scădere a lipidelor, care dispare treptat după tratament. În timpul utilizării probucolului, unii pacienți prezintă scăderea poftei de mâncare și balonare.

Utilizarea coenzimei antioxidante Q10, care afectează oxidabilitatea lipoproteinelor din plasma sanguină și rezistența la antiperoxid a plasmei la pacienții cu boli coronariene, este promițătoare. O serie de studii moderne au arătat că administrarea de doze mari de vitamina E și C duce la îmbunătățirea indicatorilor clinici, la o scădere a riscului de a dezvolta boli coronariene și la rata mortalității cauzate de această boală.

Este important de menționat că studiul dinamicii indicilor LPO și AOS pe fondul tratamentului bolilor coronariene cu diverse medicamente antianginoase a arătat că rezultatul tratamentului depinde direct de nivelul LPO: cu cât conținutul de produse LPO este mai mare și activitatea AOS este mai mică, cu atât efectul terapiei este mai mic. Cu toate acestea, antioxidanții nu au devenit încă răspândiți în terapia de zi cu zi și în prevenirea unui număr de boli.

Melatonină

Este important de menționat că proprietățile antioxidante ale melatoninei nu sunt mediate prin intermediul receptorilor săi. În studiile experimentale care au utilizat metoda de determinare a prezenței unuia dintre cei mai activi radicali liberi OH în mediul studiat, s-a constatat că melatonina are o activitate semnificativ mai pronunțată în ceea ce privește inactivarea OH decât AO intracelulare atât de puternice precum glutationul și manitolul. De asemenea, in vitro s-a demonstrat că melatonina are o activitate antioxidantă mai puternică față de radicalul peroxil ROO decât antioxidantul binecunoscut - vitamina E. În plus, rolul prioritar al melatoninei ca protector al ADN-ului a fost demonstrat în lucrarea lui Starak (1996), fiind relevat un fenomen care indică rolul principal al melatoninei (endogene) în mecanismele de protecție a AO.

Rolul melatoninei în protejarea macromoleculelor de stresul oxidativ nu se limitează la ADN-ul nuclear. Efectele protectoare ale melatoninei asupra proteinelor sunt comparabile cu cele ale glutationului (unul dintre cei mai puternici antioxidanți endogeni).

Prin urmare, melatonina are proprietăți protectoare împotriva deteriorării proteinelor de către radicalii liberi. Desigur, studiile care arată rolul melatoninei în întreruperea LPO sunt de mare interes. Până de curând, vitamina E (α-tocoferol) era considerată unul dintre cei mai puternici antioxidanți lipidici. Experimentele in vitro și in vivo care au comparat eficacitatea vitaminei E și a melatoninei au arătat că melatonina este de 2 ori mai activă în ceea ce privește inactivarea radicalului ROO decât vitamina E. O astfel de eficacitate antioxidantă ridicată a melatoninei nu poate fi explicată doar prin capacitatea melatoninei de a întrerupe procesul de peroxidare lipidică prin inactivarea ROO, ci include și inactivarea radicalului OH, care este unul dintre initiatorii procesului LPO. Pe lângă activitatea antioxidantă ridicată a melatoninei în sine, experimentele in vitro au arătat că metabolitul său 6-hidroximelatonina, format în timpul metabolismului melatoninei în ficat, are un efect semnificativ mai pronunțat asupra LPO. Prin urmare, mecanismele de protecție ale organismului împotriva daunelor provocate de radicalii liberi includ nu numai efectele melatoninei, ci și cel puțin unul dintre metaboliții acesteia.

Pentru practica obstetrică, este important de menționat și că unul dintre factorii care duc la efectele toxice ale bacteriilor asupra organismului uman este stimularea proceselor de peroxidare lipidică de către lipopolisaharidele bacteriene.

În experimentele pe animale, s-a demonstrat că melatonina este foarte eficientă în protejarea împotriva stresului oxidativ cauzat de lipopolisaharidele bacteriene.

Autorii studiului subliniază că efectul AO al melatoninei nu se limitează la un anumit tip de celulă sau țesut, ci este de natură organismică.

Pe lângă faptul că melatonina în sine are proprietăți AO, aceasta este capabilă să stimuleze glutation peroxidaza, care este implicată în conversia glutationului redus în forma sa oxidată. În timpul acestei reacții, molecula de H2O2, care este activă în ceea ce privește producerea radicalului OH extrem de toxic, este transformată într-o moleculă de apă, iar ionul de oxigen este atașat de glutation, formând glutation oxidat. De asemenea, s-a demonstrat că melatonina poate inactiva enzima (oxid nitric sintetaza), care activează procesele de producere a oxidului nitric.

Efectele melatoninei menționate mai sus ne permit să o considerăm unul dintre cei mai puternici antioxidanți endogeni.

Efectul antihipoxic al medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene

În lucrarea lui Nikolov și colab. (1983), în experimente pe șoareci, a fost studiat efectul indometacinului, acidului acetilsalicilic, ibuprofenului și altor substanțe asupra timpului de supraviețuire a animalelor în hipoxie anoxică și hipobarică. Indometacinul a fost utilizat în doză de 1-10 mg/kg greutate corporală pe cale orală, iar restul antihipoxanței în doze de la 25 la 200 mg/kg. S-a constatat că indometacinul crește timpul de supraviețuire de la 9 la 120%, acidul acetilsalicilic de la 3 la 98%, iar ibuprofenul de la 3 la 163%. Substanțele studiate au fost cele mai eficiente în hipoxia hipobară. Autorii consideră că este promițătoare căutarea antihipoxanței printre inhibitorii ciclooxigenazei. Studiind acțiunea antihipoxică a indometacinului, voltarenului și ibuprofenului, A. I. Bersznyakova și V. M. Kuznetsova (1988) au descoperit că aceste substanțe, în doze de 5 mg/kg, 25 mg/kg și respectiv 62 mg/kg, au proprietăți antihipoxice, indiferent de tipul de privare de oxigen. Mecanismul acțiunii antihipoxice a indometacinului și voltarenului este asociat cu îmbunătățirea aportului de oxigen către țesuturi în condiții de deficit, lipsa realizării produselor de acidoză metabolică, scăderea conținutului de acid lactic și creșterea sintezei hemoglobinei. Voltarenul este, de asemenea, capabil să crească numărul de eritrocite.

A fost demonstrat și efectul protector și restaurator al antihipoxanței în inhibarea posthipoxică a eliberării de dopamină. Experimentul a arătat că antihipoxanța contribuie la îmbunătățirea memoriei, iar utilizarea gutiminei în complexul terapiei de resuscitare a facilitat și accelerat cursul restaurării funcțiilor organismului după o afecțiune terminală moderat severă.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Proprietățile antihipoxice ale endorfinelor, enkefalinelor și analogilor acestora

S-a demonstrat că naloxona, un antagonist specific al opiaceelor și opioidelor, scurtează durata de viață a animalelor expuse la hipoxie hipoxică. S-a sugerat că substanțele endogene asemănătoare morfinei (în special enkefalinele și endorfinele) pot juca un rol protector în hipoxia acută, realizând efectul antihipoxic prin intermediul receptorilor opioizi. Experimentele pe șoareci masculi au arătat că leuenxfalina și endorfina sunt antihipoxante endogene. Cea mai probabilă modalitate de a proteja organismul de hipoxia acută de către peptidele opioide și morfină este asociată cu capacitatea lor de a reduce cererea de oxigen din țesuturi. În plus, componenta antistres din spectrul activității farmacologice a opioidelor endogene și exogene este de o anumită importanță. Prin urmare, mobilizarea peptidelor opioide endogene la un stimul hipoxic puternic este biologic adecvată și are un caracter protector. Antagoniștii analgezicelor narcotice (naloxonă, nalorfină etc.) blochează receptorii opioizi și, prin urmare, previn efectul protector al opioidelor endogene și exogene în raport cu hipoxia hipoxică acută.

S-a demonstrat că dozele mari de acid ascorbic (500 mg/kg) pot reduce efectul acumulării excesive de cupru în hipotalamus și conținutul de catecolamine.

Acțiunea antihipoxică a catecolaminelor, adenozinei și analogilor acestora

Este în general recunoscut faptul că reglarea adecvată a metabolismului energetic determină în mare măsură rezistența organismului la condiții extreme, iar acțiunea farmacologică țintită asupra verigilor cheie ale procesului natural de adaptare este promițătoare pentru dezvoltarea unor substanțe protectoare eficiente. Stimularea metabolismului oxidativ (efect calorigen) observată în timpul reacției de stres, al cărei indicator integral este intensitatea consumului de oxigen de către organism, este asociată în principal cu activarea sistemului simpatoadrenal și mobilizarea catecolaminelor. Adenozina, care acționează ca neuromodulator și „metabolit de răspuns” al celulelor, s-a dovedit a avea o semnificație adaptativă importantă. După cum se arată în lucrarea lui I.A. Olkhovsky (1989), diverși agoniști adrenergici - adenozina și analogii săi - determină o scădere dependentă de doză a consumului de oxigen de către organism. Efectul anticalorigenic al clonidinei (clonidina) și adenozinei crește rezistența organismului la formele hipobarice, hemice, hipercapnice și citotoxice de hipoxie acută; medicamentul clonidina crește rezistența pacienților la stresul chirurgical. Eficacitatea antihipoxică a compușilor se datorează unor mecanisme relativ independente: acțiune metabolică și hipotermică. Aceste efecte sunt mediate de receptorii α2-adrenergici și respectiv α-adenozinici. Stimulatorii acestor receptori diferă de gutimină prin valori mai mici ale dozelor eficiente și indici de protecție mai mari.

O scădere a necesarului de oxigen și dezvoltarea hipotermiei sugerează o posibilă creștere a rezistenței animalelor la hipoxia acută. Efectul antihipoxic al clonididei (clonidinei) i-a permis autorului să propună utilizarea acestui compus în intervențiile chirurgicale. La pacienții care primesc clonidină, principalii parametri hemodinamici sunt menținuți mai stabil, iar parametrii microcirculației sunt îmbunătățiți semnificativ.

Astfel, substanțele capabile să stimuleze (a2-adrenergici și receptorii A), atunci când sunt administrate parenteral, cresc rezistența organismului la hipoxia acută de diverse origini, precum și la alte situații extreme, inclusiv dezvoltarea stărilor hipoxice. Probabil, o scădere a metabolismului oxidativ sub influența analogilor substanțelor regulatoare endogene poate reflecta reproducerea reacțiilor adaptive hipobiotice naturale ale organismului, utile în condiții de acțiune excesivă a factorilor nocivi.

Astfel, în creșterea toleranței organismului la hipoxia acută sub influența receptorilor α2-adrenergici și a receptorilor A, principala legătură o reprezintă schimbările metabolice care determină economisirea consumului de oxigen și o scădere a producției de căldură. Aceasta este însoțită de dezvoltarea hipotermiei, potențând starea de cerere redusă de oxigen. Probabil, schimbările metabolice utile în condiții hipoxice sunt asociate cu modificări mediate de receptori în rezerva de cAMP tisular și reorganizarea reglatoare ulterioară a proceselor oxidative. Specificitatea receptorilor pentru efectele protectoare permite autorului să utilizeze o nouă abordare a receptorilor pentru căutarea substanțelor protectoare bazată pe screening-ul agoniștilor receptorilor α2-adrenergici și A.

În conformitate cu geneza tulburărilor bioenergetice, pentru a îmbunătăți metabolismul și, în consecință, a crește rezistența organismului la hipoxie, se utilizează următoarele:

• optimizarea reacțiilor de protecție și adaptare ale organismului (acest lucru se realizează, de exemplu, datorită agenților cardiaci și vasoactivi în timpul șocului și a gradelor moderate de rarefiere atmosferică);
• reducerea necesarului de oxigen al organismului și a cheltuielilor energetice (majoritatea medicamentelor utilizate în aceste cazuri - anestezice generale, neuroleptice, relaxante centrale - cresc doar rezistența pasivă, reducând performanța organismului). Rezistența activă la hipoxie poate exista doar dacă medicamentul antihipoxant asigură economisirea proceselor oxidative din țesuturi cu o creștere simultană a cuplării fosforilării oxidative și a producției de energie în timpul glicolizei, inhibarea oxidării nefosforilante;
• îmbunătățirea schimbului interorganic de metaboliți (energie). Acest lucru poate fi realizat, de exemplu, prin activarea gluconeogenezei în ficat și rinichi. În acest fel, se menține furnizarea acestor țesuturi cu principalul și cel mai benefic substrat energetic în timpul hipoxiei - glucoza, se reduce cantitatea de lactat, piruvat și alte produse metabolice care provoacă acidoză și intoxicație, iar autoinhibarea glicolizei este redusă;
• stabilizarea structurii și proprietăților membranelor celulare și ale organitelor subcelulare (se menține capacitatea mitocondriilor de a utiliza oxigenul și de a efectua fosforilarea oxidativă, se reduc fenomenele de dezbinare și se restabilește controlul respirator).

Stabilizarea membranei menține capacitatea celulelor de a utiliza energia macroerg - cel mai important factor în menținerea transportului activ de electroni (K/Na-ATPaza) al membranelor și a contracțiilor proteinelor musculare (ATPaza miozinei, menținerea tranzițiilor conformaționale ale acto-miozinei). Mecanismele menționate sunt realizate într-o oarecare măsură în acțiunea protectoare a antihipoxantelor.

Conform datelor cercetărilor, sub influența gutiminei, consumul de oxigen scade cu 25-30%, iar temperatura corpului scade cu 1,5-2 °C, fără a afecta activitatea nervoasă superioară și rezistența fizică. Medicamentul, în doză de 100 mg/kg greutate corporală, a înjumătățit procentul de decese la șobolani după ligatura bilaterală a arterelor carotide și a asigurat în 60% din cazuri restabilirea respirației la iepurii supuși anoxiei cerebrale de 15 minute. În perioada post-hipoxică, animalele au prezentat un necesar de oxigen mai mic, o scădere a conținutului de acizi grași liberi din serul sanguin și lactacidemie. Mecanismul de acțiune al gutiminei și al analogilor săi este complex atât la nivel celular, cât și sistemic. O serie de puncte sunt importante în implementarea efectului antihipoxic al antihipoxantelor:

• o reducere a necesarului de oxigen al corpului (organului), care se bazează aparent pe economisirea utilizării oxigenului prin redistribuirea fluxului său către organele care lucrează intens;
• activarea glicolizei aerobe și anaerobe „sub” nivelul reglării acesteia de către fosforilază și cAMP;
• accelerare semnificativă a utilizării lactatului;
• inhibarea lipolizei în țesutul adipos, care este neprofitabilă din punct de vedere economic în condiții hipoxice, ceea ce duce la o scădere a conținutului de acizi grași neesterificați din sânge, reduce ponderea acestora în metabolismul energetic și efectul dăunător asupra structurilor membranare;
• efect direct de stabilizare și antioxidant asupra membranelor celulare, mitocondriilor și lizozomilor, care este însoțit de păstrarea rolului lor de barieră, precum și a funcțiilor asociate cu formarea și utilizarea macroergilor.

Antihipoxante și procedura de utilizare a acestora

Agenți antihipoxici, procedura de utilizare a acestora la pacienții aflați în perioada acută de infarct miocardic.

Antihipoxant	Formular de eliberare	Introducere	Doză în mg/kg pe zi.	Numărul de utilizări pe zi.
Amtizol	Fiole, 1,5% 5 ml	Intravenos, perfuzie	2-4 (până la 15)	1-2
Olifen	Fiole, 7% 2 ml	Intravenos, perfuzie	2-4	1-2
Riboxină	Fiole, 2% 10 ml	Intravenos, perfuzie, jet	3-6	1-2
Citocromul C	Fl., 4 ml (10 mg)	Intravenos, perfuzie, intramuscular	0,15-0,6	1-2
Midronat	Fiole, 10% 5 ml	Intravenos, jet	5-10	1
Pirocetam	Fiole, 20% 5 ml	Intravenos, perfuzie	10-15 (până la 150)	1-2
	Comprimate filmate, 200 mg	Oral	5-10	3
Oxibutirat de sodiu	Fiole, 20% 2 ml	Intramuscular	10-15	2-3
Aspisol	Fiole, 1 g	Intravenos, jet	10-15	1
Solcoseril	Fiole, 2 ml	Intramuscular	50-300	3
Actovegin	Fl., 10% 250 ml	Intravenos, perfuzie	0,30	1
Ubichinonă (Coenzima Q-10)	Comprimat, 10 mg	Oral	0,8-1,2	2-4
Bemityl	Comprimate filmate, 250 mg	Oral	5-7	2
Trimetazidină	Comprimate filmate, 20 mg	Oral	0,8-1,2	3

Conform lui N. Yu. Semigolovskiy (1998), antihipoxantele sunt mijloace eficiente de corecție metabolică la pacienții cu infarct miocardic acut. Utilizarea lor, în plus față de mijloacele tradiționale de terapie intensivă, este însoțită de o îmbunătățire a cursului clinic, o scădere a frecvenței complicațiilor și a mortalității și normalizarea parametrilor de laborator.

Cele mai pronunțate proprietăți protectoare la pacienții aflați în perioada acută de infarct miocardic sunt posedate de amtizol, piracetam, oxibutiratul de litiu și ubichinonă, oarecum mai puțin active - citocromul C, riboxina, mildronatul și olifenul, solcoserilul inactiv, bemitilul, trimetazidina și aspisolul. Capacitățile protectoare ale oxigenării hiperbare, aplicate conform metodei standard, sunt extrem de nesemnificative.

Aceste date clinice au fost confirmate în lucrările experimentale ale lui NA Sysolyatin și VV Artamonov (1998), când au studiat efectul oxibutiratului de sodiu și al emoxipinei asupra stării funcționale a miocardului afectat de adrenalină într-un experiment. Introducerea atât a oxibutiratului de sodiu, cât și a emoxipinei a avut un efect favorabil asupra naturii cursului procesului patologic indus de catecolamine în miocard. Cea mai eficientă a fost introducerea antihipoxantelor la 30 de minute după modelarea leziunii: oxibutirat de sodiu în doză de 200 mg/kg și emoxipină în doză de 4 mg/kg.

Oxibutaratul de sodiu și emoxipina au activitate antihipoxantă și antioxidantă, care este însoțită de un efect cardioprotector înregistrat prin metode de diagnostic enzimatic și electrocardiografie.

Problema oxidării radicalilor liberi în organismul uman a atras atenția multor cercetători. Acest lucru se datorează faptului că o defecțiune a sistemului antioxidant și o creștere a oxidării radicalilor liberi sunt considerate o verigă importantă în dezvoltarea diferitelor boli. Intensitatea proceselor de oxidare a radicalilor liberi este determinată de activitatea sistemelor generatoare de radicali liberi, pe de o parte, și de protecția non-enzimatică, pe de altă parte. Adecvarea protecției este asigurată de coordonarea acțiunii tuturor verigilor din acest lanț complex. Printre factorii care protejează organele și țesuturile de peroxidarea excesivă, doar antioxidanții au capacitatea de a reacționa direct cu radicalii peroxidici, iar efectul lor asupra ratei generale de oxidare a radicalilor liberi depășește semnificativ eficacitatea altor factori, ceea ce determină rolul special al antioxidanților în reglarea proceselor de oxidare a radicalilor liberi.

Unul dintre cei mai importanți bioantioxidanți cu activitate antiradicală extrem de ridicată este vitamina E. În prezent, termenul „vitamina E” reunește un grup destul de mare de tocoferoli naturali și sintetici, solubili doar în grăsimi și solvenți organici și care posedă grade diferite de activitate biologică. Vitamina E participă la activitatea vitală a majorității organelor, sistemelor și țesuturilor corpului, ceea ce se datorează în mare măsură rolului său de cel mai important regulator al oxidării radicalilor liberi.

Trebuie menționat că în prezent a fost justificată necesitatea introducerii așa-numitului complex antioxidant de vitamine (E, A, C) pentru a spori protecția antioxidantă a celulelor normale într-o serie de procese patologice.

Seleniul, un oligoelement esențial, joacă, de asemenea, un rol semnificativ în procesele de oxidare a radicalilor liberi. Deficitul de seleniu din alimente duce la o serie de boli, în principal cardiovasculare, și reduce proprietățile protectoare ale organismului. Vitaminele antioxidante cresc absorbția seleniului în intestine și ajută la întărirea procesului de protecție antioxidantă.

Este important să se utilizeze numeroase suplimente alimentare. Dintre cele mai recente, cele mai eficiente au fost uleiul de pește, uleiul de luminiță de seară, semințele de coacăze negre, midiile din Noua Zeelandă, ginsengul, usturoiul, mierea. Vitaminele și microelementele ocupă un loc special, printre care în special vitaminele E, A și C și microelementul seleniu, care se datorează capacității lor de a influența procesele de oxidare a radicalilor liberi din țesuturi.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]