Studiul dezvăluie căile biologice legate care cauzează inflamația pielii în psoriazis

Un nou studiu a identificat o cale biologică - un set de reacții corelate în organism - care duce la inflamația observată în psoriazis, o afecțiune a pielii. Autorii studiului spun că descoperirile ar putea duce la tratamente mai bune pentru toate afecțiunile inflamatorii ale pielii, inclusiv dermatita atopică și alergică, precum și un tip de furuncul numit hidradenită supurativă.

Inflamația este răspunsul natural al organismului la iritații și infecții, dar dacă nu este controlată, poate duce la leziuni roșiatice, solzoase și cu mâncărime, caracteristice acestor afecțiuni ale pielii.

Cercetătorii principali de la NYU Langone Health au descoperit că interleukina-17 (IL-17), a cărei activitate este blocată de medicamentele antiinflamatoare existente, activează o proteină numită factor 1-alfa inductibil de hipoxie (HIF-1-alfa) în psoriazis. Cercetătorii spun că IL-17 este cunoscut de mult timp ca fiind activ în inflamație, dar rolul HIF-1-alfa a fost neclar până acum.

Echipa a descoperit, de asemenea, că HIF-1alfa permite celulelor inflamatorii ale pielii să descompună mai activ zahărul pentru energie, menținându-le metabolizate și producând un produs secundar numit lactat. Atunci când celulele T inflamatorii consumă lactat, acesta declanșează producția de IL-17, crescând inflamația.

Rezultatele au arătat că, în probele de piele de la persoane cu psoriazis, măsurătorile activității genelor din jurul IL-17 și HIF-1alfa au fost similare, sugerând că cei doi factori erau legați. Experimentele efectuate pe șoareci cărora li s-a indus dezvoltarea de psoriazis au arătat că tratamentul ulterior cu un medicament experimental care blochează acțiunea HIF-1alfa, numit BAY-87-2243, a rezolvat leziunile inflamatorii ale pielii.

În plus, probele de piele de la 10 pacienți tratați cu succes cu medicamentul antiinflamator etanercept au arătat o activitate scăzută atât a IL-17, cât și a HIF-1alfa, indicând faptul că blocarea IL-17 blochează și HIF-1alfa.

„Constatările noastre indică faptul că activarea HIF-1alfa este un factor cheie al disfuncției metabolice observate în psoriazis și că acțiunea sa este declanșată de IL-17, o altă moleculă cheie de semnalizare inflamatorie”, a declarat autoarea principală a studiului, Shruti Naik, doctor în filosofie, profesor asociat la Școala de Medicină Grossman din cadrul NYU, Departamentul de Patologie și Medicină și la Departamentul de Dermatologie Ronald O. Perelman.

Experimente suplimentare au fost efectuate pe probe de piele de la cinci pacienți cu psoriazis a căror piele sănătoasă și inflamată au fost tratate separat fie cu BAY-87-2243, fie cu o combinație de medicamente topice existente (calcipotrienă și dipropionat de betametazonă).

Cercetătorii au comparat apoi diferențele în activitatea genelor inflamatorii ca măsură a impactului și au descoperit că inhibitorul HIF-1alfa a avut un impact mai mare decât tratamentele topice existente. Mai exact, probele de piele care au răspuns la terapia cu HIF-1alfa au avut 2.698 de gene exprimate diferențial, în timp ce probele tratate cu terapia standard au avut 147 de gene exprimate diferențial.

Analiza genetică a probelor de piele de la alți 24 de pacienți cu psoriazis tratați cu medicamentul secukinumab, care blochează IL-17A, a arătat doar o scădere, nu o creștere, a activității genelor legate de HIF-1alfa, comparativ cu activitatea genelor HIF-1alfa la nouă pacienți sănătoși fără psoriazis. Cercetătorii cred că acest lucru indică faptul că blocarea acțiunii HIF-1alfa depinde de blocarea IL-17.

Experimente suplimentare efectuate pe șoareci au arătat că blocarea absorbției zahărului (glucozei) în piele a încetinit creșterea bolii psoriazice prin limitarea metabolismului glucozei sau glicolizei. Numărul de celule T inflamatorii și nivelurile de IL-17 au fost reduse. De asemenea, s-a constatat că nivelurile de lactat, un produs secundar major al glicolizei, sunt reduse în culturile de celule ale pielii psoriazice după expunerea la medicamentul 2-DG, care inhibă glicoliza.

Vizarea directă a producției de lactat la șoarecii cu psoriazis folosind o cremă de piele care conține lactat dehidrogenază, care descompune lactatul, a încetinit, de asemenea, progresia bolii la nivelul pielii, cu o reducere a celulelor T gamma delta inflamatorii și o scădere a activității IL-17. S-a demonstrat că celulele T gamma delta absorb lactatul și îl utilizează pentru a produce IL-17.

„Constatările noastre sugerează că blocarea acțiunii HIF-1alfa sau a suportului său metabolic glicolitic ar putea fi o terapie eficientă pentru reducerea inflamației”, a adăugat Naik, care este și director asociat al Centrului Judith și Stuart Colton pentru Autoimunitate de la NYU Langone.

„Dovezile privind scăderea acțiunii HIF-1alfa, sau supresia, ar putea servi, de asemenea, ca biomarker sau semnătură moleculară, că alte terapii antiinflamatorii funcționează”, a declarat Dr. Jose W. Sher, coautor al studiului și profesor asistent de medicină la NYU Grossman School of Medicine.

Sher, care este și directorul Centrului pentru Artrită Psoriazică și al Centrului Judith și Stuart Colton pentru Autoimunitate de la NYU Langone, spune că echipa intenționează să dezvolte medicamente experimentale care pot bloca acțiunea HIF-1alfa și a lactatului în piele „pentru a pune capăt ciclului vicios al inflamației induse de IL-17 în bolile de piele. Studiul nostru extinde semnificativ posibilitățile de opțiuni terapeutice.”

Naik subliniază că, deși multe terapii disponibile pentru psoriazis, inclusiv steroizii și medicamentele imunosupresoare, reduc inflamația și simptomele, acestea nu vindecă boala. Ea a spus că sunt necesare mai multe experimente pentru a clarifica care medicament experimental funcționează cel mai bine la inhibarea HIF-1alfa înainte de a putea începe studiile clinice. Naik și coautorii studiului Ipsita Subudhi și Piotr Konieczny, coautori principali ai studiului, au depus o cerere de brevet (numărul cererii americane 63/540,794) pentru o terapie pentru bolile inflamatorii ale pielii, bazată pe munca lor privind inhibarea HIF-1alfa.

Se estimează că peste 8 milioane de americani și 125 de milioane de oameni din întreaga lume suferă de psoriază. Afecțiunea afectează în mod egal atât bărbații, cât și femeile.

Rezultatele sunt publicate în revista Immunity.