Tot conținutul iLive este revizuit din punct de vedere medical sau verificat pentru a vă asigura cât mai multă precizie de fapt.
Avem linii directoare de aprovizionare stricte și legătura numai cu site-uri cu reputație media, instituții de cercetare academică și, ori de câte ori este posibil, studii medicale revizuite de experți. Rețineți că numerele din paranteze ([1], [2], etc.) sunt link-uri clickabile la aceste studii.
Dacă considerați că oricare dintre conținuturile noastre este inexactă, depășită sau îndoielnică, selectați-o și apăsați pe Ctrl + Enter.
Studiul confirmă rolul genei DJ-1 în boala Parkinson
Last reviewed: 03.08.2025
O genă mutantă numită DJ-1 provoacă o formă recesivă a bolii Parkinson, însă mecanismul molecular este încă puțin înțeles. Pentru a înțelege cum DJ-1 hidrolizează anhidrida ciclică 3-fosfoglicerică, un metabolit celular extrem de reactiv și toxic, cercetătorii din Japonia au efectuat simulări moleculare și analize biochimice, inclusiv analiza mutațiilor, confirmând rolul DJ-1 în patogeneza bolii Parkinson ereditare.
Prin dezvăluirea aminoacizilor implicați în activitatea sa catalitică, această lucrare pune bazele pentru viitoare studii funcționale ale DJ-1. Studiul este publicat în Journal of Cell Biology.
Gena DJ-1/PARK7, asociată cu o formă recesivă familială a bolii Parkinson, codifică proteina DJ-1, care are o potențială activitate antioxidantă și protejează celulele de deteriorarea mitocondrială. I s-au atribuit o gamă largă de funcții biochimice - de la o chaperonă reglată redox și un regulator transcripțional până la glioxilază, protează cisteinică și hidrolază a anhidridei 3-fosfoglicerice ciclice (cPGA) - dar funcția sa exactă rămâne neclară.
Cu toate acestea, mai multe aspecte legate de DJ-1 indică faptul că rolul său principal ar putea fi hidroliza cPGA. Această funcție enzimatică este în concordanță cu structura moleculară a DJ-1, iar activitatea esterică raportată anterior ar putea reflecta rolul său în hidroliza cPGA. Instabilitatea cPGA face ca acest substrat să fie dificil de utilizat experimental, ceea ce a limitat înțelegerea noastră asupra rolului DJ-1 în transformarea acestui produs secundar reactiv al glicolizei în 3-fosfoglicerat (3PG) detoxifiat.
Pentru a rezolva acest mister, o echipă de cercetători condusă de profesorul Noriyuki Matsuda și profesorul asociat Yoshitaka Moriwaki de la Institutul pentru Studii Integrate din cadrul Science Tokyo, a combinat simulări moleculare cu analize biochimice și a dezvăluit mecanismul catalitic al hidrolizei cPGA de către proteina DJ-1.
„Analiza mutațională care vizează identificarea reziduurilor de aminoacizi critice pentru activitatea cPGA hidrolazei s-a limitat până în prezent la reziduul C106 și nu a fost propus niciun model structural al complexului cPGA-DJ-1 sau al mecanismului de hidroliză”, explică Matsuda, descriind motivația studiului său.
Pentru a demonstra mecanismul molecular al hidrolizei cPGA, echipa a studiat structura complexului DJ-1 cu cPGA. Simulările dinamicii moleculare ale acestui complex au relevat aminoacizii cheie care formează „situsul de legare” DJ-1 și sunt responsabili pentru recunoașterea și legarea cPGA.
Apoi au mutat aceste reziduuri de aminoacizi pentru a elucida detaliile mecanismului hidrolizei cPGA. Aceste experimente au arătat că reziduurile E15 și E18 au fost importante pentru formarea pungii catalitice și stabilirea legăturilor de hidrogen cu molecula cPGA. Reziduurile G74, G75 și C106 au fost implicate în stabilizare și formarea intermediarului tetraedric în calea de reacție, în timp ce A107 și P158 au determinat formarea legăturilor de hidrogen cu grupările funcționale cPGA și, respectiv, formarea situsului de legare cPGA.
Este important de menționat că cercetătorii au demonstrat că ștergerea genei P158 și a unei mutații missense în gena A107 (întâlnită și în boala Parkinson familială) au abolit complet activitatea hidrolazei DJ-1 față de cPGA in vitro, confirmând consecințele fiziopatologice ale mutațiilor DJ-1. Pe baza acestor rezultate, echipa a propus un nou model molecular în șase etape al reacției hidrolazei DJ-1.
Pentru a evalua semnificația fiziologică a DJ-1, cercetătorii au comparat activitatea cPGA hidrolazei în celulele de tip sălbatic și în celulele DJ-1 knockout. În celulele DJ-1 knockout, activitatea cPGA hidrolazei a fost semnificativ redusă, ducând la acumularea de metaboliți modificați cu cPGA. Acest lucru indică faptul că cPGA este principala țintă fiziologică a substraturilor DJ-1 cunoscute, iar mutațiile observate duc la pierderea completă a funcției de hidroliză a cPGA.
Rezumând concluziile lor, Moriwaki și Matsuda concluzionează:
„Credem că mecanismul molecular pe care îl prezentăm va oferi o bază solidă pentru viitoarele studii funcționale ale DJ-1 și va aprofunda înțelegerea noastră asupra patogenezei bolii Parkinson ereditare.”