Studiile cu gemeni dezvăluie succese timpurii în dezvoltarea vaccinului ARNm pentru HIV

Eforturile de a crea un vaccin împotriva HIV au fost încetinite de dificultățile în direcționarea anticorpilor neutralizanți către locurile corecte de pe diferitele variante de HIV. Anticorpii neutralizanți sunt proteine produse de sistemul imunitar care se leagă de virusuri, bacterii sau alți agenți patogeni și le blochează activitatea.

Majoritatea abordărilor actuale se bazează pe trimeri proteici solubili ai glicoproteinei anvelopei HIV-1 (Env), structuri găsite la suprafața virusului și esențiale pentru atașarea și intrarea în celulele gazdă. Aceste eforturi se concentrează pe crearea de trimeri Env stabili, cu aspect natural, care imită îndeaproape vârful funcțional al virusului, funcționând ca o țintă de antrenament pentru anticorpii neutralizanți ce ar putea viza regiuni conservate comune unei game largi de variante HIV.

O serie de obstacole moleculare complexe au împiedicat aceste vaccinuri să funcționeze conform așteptărilor. Deși trimerii nativi induc producția de anticorpi, aceștia nu sunt neutralizanți și tind să vizeze părți ale bazei trimerului Env care nu blochează funcțiile de atașare și intrare.

Două studii noi publicate în revista Science Translational Medicine prezintă rezultatele studiilor clinice privind vaccinurile ARNm împotriva HIV.

O echipă de oameni de știință de la Institutul Scripps a dezvoltat un vaccin împotriva HIV, codificat de ARNm, care direcționează răspunsul imun departe de locurile nețintă și se concentrează pe locurile de atașare și de intrare.

În studiul intitulat „Vaccinarea cu trimer de anvelopă HIV legat de membrană, codificat prin ARNm, induce anticorpi neutralizanți în modele animale”, cercetătorii au generat și comparat versiuni eliberate prin ARNm ale trimerului Env HIV stabilizat (BG505 MD39.3) în forme solubile și legate de membrană pentru a evalua capacitatea acestora de a direcționa răspunsul imun către situsurile țintă de interes.

În versiunea solubilă, celulele sunt instruite să sintetizeze trimeri ai Env-ului HIV, care sunt eliberați în spațiul extracelular după traducere. Aceste proteine nu sunt ancorate de membrana celulară și plutesc liber.

În versiunea legată de membrană, celulele sintetizează trimeri ai Env-ului HIV care sunt atașați de suprafața celulei printr-un domeniu transmembranar.

Rezultatele au arătat că trimerul anvelopei HIV legat de membrană a generat anticorpi neutralizanți la iepuri și primate (macaci rhesus), superior versiunii solubile a aceluiași antigen.

Testele de răspuns al celulelor T au relevat răspunsuri robuste ale celulelor T CD4+ în ambele grupuri de vaccin ARNm. Răspunsurile celulelor T CD8+ au fost detectate la majoritatea animalelor care au primit vaccinul ARNm legat de membrană și au fost practic absente în grupul cu versiune solubilă, iar legarea celulelor B de memorie în afara țintei a fost mai puțin frecventă. Probele de măduvă osoasă prelevate la aproape un an după imunizare au arătat celule plasmatice persistente specifice Env.

Un studiu clinic realizat de Centrul de Cancer Fred Hutchinson a demonstrat pentru prima dată la om că vaccinurile ARNm împotriva HIV pot induce anticorpi neutralizanți. Rezultatele au arătat că trimerii anvelopei HIV legați de membrană, codificați de ARNm, au declanșat un răspuns anticorp neutralizant la majoritatea participanților.

În studiul clinic de fază I, „Vaccinarea cu trimeri de anvelopă HIV legați de membrană, codificați de ARNm, induce anticorpi neutralizanți de nivel secundar”, cercetătorii au dezvoltat trei construcții de vaccin care codifică trimeri Env HIV stabilizați, fie în forme solubile, fie legate de membrană. A treia versiune a inclus o mutație care interferează cu legarea CD4 pentru a reduce modificările conformaționale nedorite ale trimerului.

Studiul a implicat 108 adulți HIV-negativi, cu vârste cuprinse între 18 și 55 de ani, în 10 locații din Statele Unite. Aceștia au primit trei doze dintr-unul dintre cele șase scheme de vaccinare. Trei imunizări cu trimeri legați de membrană au generat anticorpi neutralizanți la 80% dintre participanți. Răspunsul a apărut după a doua doză și a crescut după a treia.

Anticorpii anticorpi din ser au rămas detectabili la șase luni după ultima vaccinare. Legarea anticorpilor la epitopii nețintă a fost mai mare în acest grup, iar frecvența legării celulelor B de memorie la porțiunile neutralizante ale trimerului Env responsabile de funcțiile de atașare și intrare a fost mai mare.

A fost identificată o alertă de siguranță: 6,5% dintre participanți au dezvoltat urticarie cronică ușoară până la moderată. Toate versiunile de vaccin au fost asociate cu acest eveniment. Majoritatea simptomelor s-au remis sau s-au ameliorat cu antihistaminice, dar doi participanți au avut simptome care au persistat mai mult de 32 de luni. Un caz sever de urticarie a necesitat spitalizare pe termen scurt.

Autorii concluzionează că vaccinurile ARNm care codifică trimerii HIV legați de membrană sunt eficiente în obținerea de anticorpi neutralizanți de nivel secundar (rezistenți la HIV), răspunsuri de memorie durabile ale celulelor B și activitate a celulelor T CD4+.

Deși anticorpii generați rămân în mare măsură specifici tulpinii, rezultatele acestor două publicații reprezintă pași importanți în dezvoltarea unui vaccin împotriva HIV folosind tehnologia ARNm. Vor fi necesare cercetări suplimentare privind creșterea activității de neutralizare pentru a obține o protecție largă împotriva HIV.