O nouă proteină descoperită ca țintă pentru tratamentul diabetului

La nivel fundamental, diabetul este o boală cauzată de stres. Stresul microscopic, care provoacă inflamație și blochează producerea de insulină de către pancreas, și stresul sistemic, din cauza pierderii hormonului care reglează glicemia. Oamenii de știință de la Universitatea din California, San Francisco (UCSF) au descoperit o moleculă care joacă un rol cheie în amplificarea stresului în primele etape ale diabetului: TXNIP (proteina care interacționează cu tioredoxina). Această moleculă stimulează inflamația, ducând la moartea celulelor producătoare de insulină din pancreas.

Rezultatele studiului au fost publicate în revista Cell Metabolism, în paralel cu lucrările oamenilor de știință de la Universitatea Washington din St. Louis.

Studiul ar putea fi considerat o foaie de parcurs pentru dezvoltarea de noi medicamente care funcționează prin blocarea efectelor TXNIP și, prin urmare, prevenirea sau oprirea inflamației pe care o promovează. Oamenii de știință care lucrează în domeniu consideră că această strategie ar putea fi benefică pentru pacienții aflați la începutul bolii, când diabetul abia începe să se dezvolte sau este pe cale să se dezvolte (o perioadă cunoscută sub numele de „perioada lunii de miere”).

Numeroase studii clinice au arătat că schimbările în alimentație și alte abordări pot întârzia apariția diabetului la unele persoane și chiar îl pot preveni la altele. Scopul principal al acestui studiu este de a găsi o modalitate de a prelungi perioada lunii de miere pe termen nelimitat, spune conducătorul studiului, Feroz Papa, MD, PhD, profesor asociat de medicină la UCSF și cercetător științific la Centrul de Diabet UCSF și la Institutul Californian pentru Bioștiințe Cantitative.

Diabetul este cauzat de o funcționare defectuoasă a unor celule specializate din pancreas, numite celule beta, care produc hormonul insulină, ce reglează nivelul zahărului din sânge. O singură celulă beta poate sintetiza un milion de molecule de insulină pe minut. Aceasta înseamnă că aproximativ un miliard de celule beta dintr-un pancreas sănătos creează mai multe molecule de insulină pe an decât există boabe de nisip pe orice plajă sau în orice deșert din lume. Dacă celulele beta mor, pancreasul nu mai poate produce suficientă insulină, iar organismul nu poate menține niveluri adecvate de zahăr din sânge. Exact asta se întâmplă în diabet.

Cercetările efectuate în ultimii ani l-au condus pe Dr. Papa și colegii săi la concluzia că stresul reticulului endoplasmatic (RE) stă la baza distrugerii celulelor beta și a diabetului.

Reticulul endoplasmatic este prezent în fiecare celulă, iar structurile sale acoperite de membrană sunt ușor vizibile la microscop. În toate celulele, RE joacă un rol vital, ajutând la procesarea și plierea proteinelor pe care le sintetizează. Dar pentru celulele beta, această structură este deosebit de importantă datorită funcției lor specializate: secretarea de insulină.

Acumularea de proteine nepliate în reticulul endoplasmatic (RE) la niveluri ireparabil de ridicate provoacă hiperactivarea căilor de semnalizare intracelulară numită răspuns proteic nepliat (UPR), al cărui scop este de a declanșa programul apoptotic. Oamenii de știință au descoperit că proteina TXNIP este un nod important în acest „răspuns proteic terminal nepliat”. Proteina TXNIP este indusă rapid de IRE1α, o kinază bifuncțională/endoribonuclează (RNază) a reticulului endoplasmatic. IRE1α hiperactiv crește stabilitatea ARN-urilor mesager TXNIP prin reducerea nivelurilor microARN miR-17, care destabiliza TXNIP. La rândul său, nivelurile crescute de proteine TXNIP activează inflamasomul NLRP3, provocând scindarea procaspazei-1 și secreția de interleukină 1β (IL-1β). La șoarecii Akita, deleția genei txnip reduce moartea celulelor β pancreatice în timpul stresului RE și suprimă diabetul indus de plierea greșită a proinsulinei. În cele din urmă, inhibitorii de RNase cu molecule mici, IRE1α, suprimă sinteza TXNIP, blocând secreția de IL-1β. Astfel, calea IRE1α-TXNIP este utilizată în răspunsul terminal la proteinele nepliate pentru a stimula inflamația aseptică și moartea celulară programată și poate fi o țintă pentru dezvoltarea de medicamente eficiente pentru tratamentul bolilor degenerative celulare.

Dacă vă gândiți la celula beta ca la o fabrică în miniatură, camera de urgență ar putea fi considerată un depozit de transport - un loc unde produsul final este ambalat frumos, etichetat și expediat la destinație.

Reticulul endoplasmatic al celulelor sănătoase este ca un depozit bine organizat: mărfurile sunt procesate, ambalate și expediate rapid. Dar camera de recuperare sub stres seamănă cu o ruină cu mărfuri neambalate zăcând prin preajmă. Cu cât durează mai mult acest lucru, cu atât totul se deteriorează mai mult, iar organismul rezolvă radical problema: practic arde fabrica și închide depozitul.

În termeni științifici, celula inițiază ceea ce este cunoscut sub numele de „răspuns proteic nepliat” în RE. Acest proces activează inflamația mediată de proteina interleukina-1 (IL-1) și, în cele din urmă, declanșează un program de apoptoză – moarte celulară programată.

La scară generală, această pierdere nu este chiar atât de gravă: având aproximativ un miliard de celule beta în pancreas, majoritatea oamenilor își pot permite luxul de a pierde un număr mic. Problema este că prea mulți oameni consumă prea multă energie de stocare.

„Pancreasul nu are atât de multă rezervă - dacă aceste celule încep să moară, cele rămase trebuie să lucreze «timp de două»”, explică dr. Papa. La un moment dat, echilibrul este dereglat și se dezvoltă diabetul.

Recunoscând importanța inflamației în dezvoltarea diabetului, mai multe companii farmaceutice desfășoară deja studii clinice pentru noi medicamente care vizează proteina interleukina-1.

În lucrarea lor, Dr. Papa și colegii săi evidențiază rolul unui actor cheie până acum subapreciat în acest proces, proteina TXNIP, ca o nouă țintă medicamentoasă: TXNIP este implicată în inițierea stresului distructiv al RE, răspunsul la proteinele nepliate, inflamația și moartea celulară.

Oamenii de știință au descoperit că la începutul acestui proces, proteina IRE1 induce TXNIP, ceea ce duce direct la sinteza IL-1 și la inflamație. Eliminarea TXNIP din ecuație protejează celulele de moarte. Într-adevăr, atunci când șoarecii cu deficit de TXNIP sunt încrucișați cu animale predispuse la dezvoltarea diabetului, urmașii sunt complet protejați de boală, deoarece celulele lor beta producătoare de insulină au oportunitatea de a supraviețui.

Dr. Papa consideră că inhibarea TXNIP la oameni ar putea proteja celulele beta ale acestora, eventual întârziind apariția diabetului – o idee care trebuie acum dezvoltată în continuare și, în cele din urmă, testată în studii clinice.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]