Mecanismul de conversie a lipoproteinelor "bune" în lipoproteine "rele" a fost elucidat

Oamenii de știință americani de la Laboratorul Național Lawrence Berkeley au descoperit în sfârșit cum proteina de transfer al esterilor de colesterol (CETP) asigură transferul colesterolului de la lipoproteinele „bune” cu densitate mare (HDL ) la lipoproteinele „rele” cu densitate mică (LDL). Acest lucru deschide noi modalități de a proiecta inhibitori CETP de generație următoare, mai siguri și mai eficienți, care ar putea preveni dezvoltarea bolilor cardiovasculare.

(1) CETP pătrunde în HDL. (2) Formarea de pori la ambele capete ale CETP. (3) Porii se îmbină cu o cavitate din CETP, formând un canal pentru transferul colesterolului, (4) rezultând o scădere a dimensiunii HDL. (Ilustrație de Gang Ren/Berkeley Lab.)

Echipa care a înregistrat pentru prima dată o reprezentare structurală a interacțiunilor CETP cu HDL-urile și LDL-urile este condusă de Gan Ren, specialistă în microscopie electronică și fiziciană a materialelor la Laboratorul Național Lawrence Berkeley. Hărțile structurale și analiza sa structurală susțin ipoteza că colesterolul este transferat de la HDL la LDL printr-un tunel prin centrul moleculei CETP.

Conform cercetătorilor, CETP este o moleculă mică (53 kDa), asimetrică, asemănătoare unei banane, cu un domeniu N-terminal în formă de pană și un domeniu C-terminal sferic. Oamenii de știință au descoperit că capătul N-terminal penetrează HDL, în timp ce capătul C-terminal interacționează cu LDL. Analiza structurală le-a permis să emită ipoteza că această triplă interacțiune este capabilă să genereze o forță care răsucește terminalele, formând pori la ambele capete ale CETP. Porii, la rândul lor, se îmbină cu o cavitate centrală din molecula CETP, formând un tunel care servește ca un fel de apeduct pentru mișcarea colesterolului din HDL.

Rezultatele lucrării au fost publicate în revista Nature Chemical Biology.

Bolile cardiovasculare (în principal ateroscleroza) rămân principala cauză de deces prematur în Statele Unite și în întreaga lume. Nivelurile crescute de LDL-colesterol și/sau scăzute de HDL-colesterol în plasma sanguină, la rândul lor, sunt principalii factori de risc pentru dezvoltarea insuficienței cardiace. Acesta este motivul pentru care dezvoltarea unor inhibitori CETP eficienți a devenit o abordare farmacologică foarte populară pentru tratamentul bolilor cardiovasculare. Cu toate acestea, în ciuda interesului clinic cel mai mare pentru CETP, până acum se știau puține lucruri despre mecanismul transferului de colesterol între lipoproteine. Chiar și modul exact în care CETP se leagă de aceste lipoproteine a rămas neclar.

Dl. Ren explică faptul că este foarte dificil să se studieze mecanismele CETP folosind metode standard de imagistică structurală, deoarece interacțiunile cu CETP modifică dimensiunea, forma și chiar compoziția lipoproteinelor, în special a HDL-ului. Grupul său a reușit să realizeze acest lucru folosind o metodă numită microscopie electronică cu contrast negativ, un protocol optimizat pentru care el și colegii săi au dezvoltat o tehnică de imagistică a modului în care CETP interacționează cu particulele sferice de HDL și LDL. O tehnică specială de procesare a imaginilor rezultate a făcut posibilă crearea unei reconstrucții tridimensionale a moleculei CETP și a aductului CETP-HDL. Modelarea dinamicii sistemului a făcut posibilă calcularea mobilității moleculare a CETP și prezicerea modificărilor asociate cu transferul de colesterol.

Potrivit lui Gan Ren, modelul creat prezintă mecanismul prin care are loc transferul de colesterol. Acesta este într-adevăr un pas important către proiectarea rațională a inhibitorilor CETP de generație următoare pentru tratamentul bolilor cardiovasculare.