Inhibitorul asemănător unui medicament se arată promițător în prevenirea gripei

Medicamentele antigripale disponibile în prezent vizează virusul doar după ce acesta a stabilit deja o infecție, dar ce-ar fi dacă un medicament ar putea preveni infecția în primul rând? Acum, oamenii de știință de la Institutul Scripps și Colegiul de Medicină Albert Einstein au dezvoltat molecule asemănătoare medicamentelor care pot face exact acest lucru, interferând cu prima etapă a unei infecții gripale.

Acești inhibitori blochează virusul să pătrundă în celulele respiratorii ale organismului, vizând în mod specific hemaglutinina, o proteină de pe suprafața virusurilor gripale de tip A. Constatările, publicate în revista Proceedings of the National Academy of Sciences, reprezintă un pas important înainte în dezvoltarea unui medicament care poate preveni infecția cu gripă.

„Încercăm să țintim chiar prima etapă a infecției gripale, deoarece ar fi mai bine să prevenim infecția de la bun început, dar aceste molecule ar putea fi folosite și pentru a inhiba răspândirea virusului după infecție”, spune autorul principal al studiului, Ian Wilson, DPhil, profesor de biologie structurală la Institutul Scripps.

Inhibitorii necesită optimizare și testare suplimentară înainte de a putea fi evaluați ca agenți antivirali la om, dar cercetătorii spun că moleculele ar putea ajuta în cele din urmă la prevenirea și tratarea infecțiilor gripale sezoniere. Și, spre deosebire de vaccinuri, probabil că inhibitorii nu vor trebui actualizați în fiecare an.

Cercetătorii au identificat anterior o moleculă mică, F0045(S), cu capacitate limitată de a se lega de virusurile gripale H1N1 și de a le inhiba.

„Am început prin dezvoltarea unui test de legare a hemaglutininei cu randament ridicat, care ne-a permis să examinăm rapid biblioteci mari de molecule mici și să găsim compusul principal F0045(S) prin acest proces”, a declarat autorul principal al studiului, Dennis Wolan, doctor în științe științifice la Genentech și fost profesor asociat la Institutul Scripps.

În acest studiu, echipa a căutat să optimizeze structura chimică a F0045(S) pentru a crea molecule cu proprietăți similare medicamentelor mai bune și o capacitate mai specifică de legare la virus. Pentru început, laboratorul Wolan a folosit „chimia clic SuFEx”, inițiată de dublul laureat al Premiului Nobel și coautorul K. Barry Sharpless, PhD, pentru a crea o bibliotecă vastă de candidați cu diferite variații ale structurii originale a F0045(S). Prin scanarea acestei biblioteci, cercetătorii au identificat două molecule - 4(R) și 6(R) - cu afinitate de legare superioară în comparație cu F0045(S).

Laboratorul lui Wilson a creat apoi structuri cristaline cu raze X ale 4(R) și 6(R) legate de proteina hemaglutinină a gripei pentru a identifica locurile de legare ale moleculelor, mecanismele capacității lor superioare de legare și domeniile care necesită îmbunătățiri.

„Am demonstrat că acești inhibitori se leagă mult mai strâns de antigenul hemaglutininei virale decât de molecula principală originală”, spune Wilson. „Folosind chimia click, am extins de fapt capacitatea compușilor de a interacționa cu gripa, făcându-i să vizeze zone suplimentare de pe suprafața antigenului.”

Când cercetătorii au testat 4(R) și 6(R) în culturi celulare pentru a le confirma proprietățile antivirale și siguranța, au descoperit că 6(R) era netoxic și avea o activitate antivirală de peste 200 de ori îmbunătățită în celule în comparație cu F0045(S).

În cele din urmă, cercetătorii au folosit o abordare specifică pentru a optimiza în continuare 6(R) și a dezvolta compusul 7, care a demonstrat o activitate antivirală și mai bună.

„Acesta este cel mai puternic inhibitor de hemaglutinină cu molecule mici dezvoltat până în prezent”, a declarat autorul principal al studiului, Seiya Kitamura, care a lucrat la proiect ca postdoctorand la Institutul Scripps și este acum profesor asistent la Colegiul de Medicină Albert Einstein.

În studiile viitoare, echipa intenționează să optimizeze în continuare compusul 7 și să testeze inhibitorul pe modele animale de gripă.

„În ceea ce privește potența, va fi dificil să se îmbunătățească molecula, dar există multe alte proprietăți care trebuie luate în considerare și optimizate, cum ar fi farmacocinetica, metabolismul și solubilitatea în apă”, spune Kitamura.

Deoarece inhibitorii dezvoltați în acest studiu vizează doar tulpinile de gripă H1N1, cercetătorii lucrează și la dezvoltarea de inhibitori similari pentru alte tulpini de gripă, cum ar fi H3N2 și H5N1.