Aceleași celule care protejează creierul ar putea juca un rol cheie în accidentul vascular cerebral și boala Alzheimer

Sănătatea creierului depinde nu doar de neuronii săi. O rețea complexă de vase de sânge și celule imunitare acționează ca niște gardieni devotați ai creierului - ei controlează ce intră, elimină deșeurile și îl protejează de amenințări prin formarea barierei hematoencefalice.

Un nou studiu realizat de cercetătorii de la Institutele Gladstone și de la Universitatea din California, San Francisco (UCSF) arată că mulți factori de risc genetici pentru boli neurologice precum Alzheimer și accidentul vascular cerebral acționează în aceste celule protectoare.

„Când se studiază bolile care afectează creierul, majoritatea cercetărilor s-au concentrat asupra neuronilor din creier”, a declarat Andrew C. Yang, doctor în filosofie, cercetător la Institutul Gladstone și autor principal al noului studiu. „Sper că descoperirile noastre vor stârni un interes sporit față de celulele care formează limitele creierului, deoarece acestea ar putea juca un rol cheie în boli precum Alzheimer.”

Constatările, publicate în revista Neuron, răspund la o întrebare persistentă despre locul în care începe riscul genetic și sugerează că o vulnerabilitate a sistemului de apărare al creierului ar putea fi un factor declanșator cheie al bolii.

Cartografierea apărătorilor creierului

De-a lungul anilor, studii genetice la scară largă au asociat zeci de variante de ADN cu un risc crescut de boli neurologice precum Alzheimer, Parkinson sau scleroza multiplă.

Însă un mister major a rămas neclar: peste 90% dintre aceste variante nu sunt localizate în genele în sine, ci în regiunile înconjurătoare ale ADN-ului care nu codifică proteine, denumite anterior în mod eronat „ADN rezidual”. Aceste regiuni acționează ca regulatori complecși care activează sau dezactivează genele.

Până acum, oamenii de știință nu au avut o hartă completă a exactității regulatorilor care controlează ce gene și în ce celule cerebrale acționează aceștia, ceea ce i-a împiedicat să treacă de la descoperiri genetice la noi tratamente.

Noile tehnologii oferă răspunsuri

Bariera hematoencefalică este prima linie de apărare a creierului. Este o graniță celulară formată de celulele vaselor de sânge, celulele imune și alte celule de suport care controlează cu atenție accesul la creier.

Însă aceste celule importante au fost dificil de studiat, chiar și cu cele mai puternice tehnici genetice. Pentru a depăși acest lucru, echipa lui Gladstone a dezvoltat o tehnologie numită MultiVINE-seq, care le permite să izoleze ușor celulele vasculare și imune din țesutul cerebral uman postmortem.

Tehnologia a permis pentru prima dată cartografierea simultană a două straturi de informații: activitatea genelor și modelele de acces la cromatină (setările regulatoarelor) în fiecare celulă. Oamenii de știință au studiat 30 de probe de creier de la persoane cu și fără boli neurologice, oferindu-le o perspectivă detaliată asupra modului în care acționează variantele de risc genetic în diferite tipuri de celule cerebrale.

Împreună cu cercetătorii Ryan Corses și Katie Pollard, autorii principali Madigan Reid și Shreya Menon au combinat atlasul lor unicelular cu date genetice la scară largă despre Alzheimer, accident vascular cerebral și alte boli ale creierului. Acest lucru le-a permis să identifice unde sunt active variantele asociate bolii - și multe s-au dovedit a fi active în celulele vasculare și imune, nu în neuroni.

„Știam deja că aceste variante genetice creșteau riscul de îmbolnăvire, dar nu știam unde sau cum acționau în contextul celulelor barierei cerebrale”, spune Reid. „Studiul nostru arată că multe dintre ele funcționează în mod specific în vasele de sânge și celulele imune ale creierului.”

Boli diferite - tulburări diferite

Una dintre cele mai izbitoare descoperiri ale studiului este că factorii de risc genetici afectează sistemul de barieră cerebrală în moduri fundamental diferite, în funcție de boală.

„Am fost surprinși să vedem că factorii genetici care determină accidentul vascular cerebral și boala Alzheimer au avut efecte atât de diferite, chiar dacă ambele boli afectează vasele de sânge ale creierului”, spune Reid. „Acest lucru sugerează că mecanismele sunt într-adevăr diferite: slăbirea structurală a vaselor în accidentul vascular cerebral și afectarea semnalizării imunitare în Alzheimer.”

În cazul accidentului vascular cerebral, variantele genetice afectează în principal genele care controlează integritatea structurală a vaselor de sânge, putând să le slăbească. În timp ce în cazul bolii Alzheimer, acestea stimulează genele care reglează activitatea imună, ceea ce sugerează că factorul cheie este creșterea inflamației, mai degrabă decât slăbirea vaselor de sânge.

Printre variantele asociate cu Alzheimer, una a ieșit în evidență - o variantă comună în apropierea genei PTK2B, care este prezentă la mai mult de o treime din populație. Aceasta a fost cea mai activă în celulele T, un tip de celulă imună. Varianta stimulează expresia genelor, ceea ce poate stimula activarea și pătrunderea celulelor T în creier, ducând la hiperactivarea sistemului imunitar. Echipa a descoperit aceste celule T „supraîncărcate” în apropierea plăcilor amiloide, aglomerările de proteine caracteristice Alzheimerului.

„Oamenii de știință încă dezbat rolul celulelor T și al altor componente ale sistemului imunitar în boala Alzheimer”, spune Young. „Aici prezentăm dovezi genetice la oameni că un factor de risc comun pentru Alzheimer ar putea acționa prin intermediul celulelor T.”

Interesant este că PTK2B este deja o țintă farmacologică cunoscută, iar medicamentele care îi inhibă activitatea sunt deja în studii clinice pentru cancer. Noul studiu deschide posibilitatea de a explora dacă astfel de medicamente ar putea fi reutilizate pentru boala Alzheimer.

Importanța locației

Rezultatele unui studiu asupra „celulelor apărătoare” ale creierului deschid două noi posibilități pentru protejarea acestuia.

Deoarece aceste celule se află la o joncțiune critică între creier și corp, ele sunt expuse constant factorilor de stil de viață și de mediu care pot interacționa cu predispoziția genetică pentru a favoriza boala. Locația lor le face, de asemenea, o țintă promițătoare pentru terapie, deoarece permite potențial medicamentelor să stimuleze apărarea creierului din exterior fără a fi nevoie să treacă prin bariera hematoencefalică complexă.

„Această lucrare aduce în prim-plan celulele vasculare și imune din creier”, spune Young. „Având în vedere poziția și rolul lor unice în conectarea creierului la corp și la lumea exterioară, munca noastră ar putea duce la noi ținte medicamentoase mai accesibile și la strategii de prevenție care protejează creierul de exterior spre interior.”