Viruși oncogeni (oncoviruși)

Pentru a explica natura cancerului, au fost propuse două teorii dominante - mutațională și virală. Conform primei, cancerul este rezultatul mutațiilor succesive ale unui număr de gene într-o singură celulă, adică se bazează pe modificări care apar la nivel genetic. Această teorie a fost formulată în forma sa finală în 1974 de F. Burnet: o tumoare canceroasă este monoclonală - provine dintr-o singură celulă somatică inițială, ale cărei mutații sunt cauzate de agenți chimici, fizici și virusuri care deteriorează ADN-ul. În populația unor astfel de celule mutante, se acumulează mutații suplimentare, crescând capacitatea celulelor de reproducere nelimitată. Cu toate acestea, acumularea de mutații necesită o anumită perioadă de timp, astfel încât cancerul se dezvoltă treptat, iar probabilitatea bolii depinde de vârstă.

Teoria viralo-genetică a cancerului a fost formulată cel mai clar de omul de știință rus L.A. Zilber: cancerul este cauzat de virusuri oncogene, acestea se integrează în cromozomul celular și creează un fenotip canceros. O vreme, recunoașterea deplină a teoriei viralo-genetice a fost împiedicată de faptul că multe virusuri oncogene au un genom ARN, așadar nu era clar cum se integrează acesta în cromozomul celular. După ce s-a descoperit la astfel de virusuri transcriptaza inversă, capabilă să reproducă ADN-ul provirusului din ARN-ul virionului, acest obstacol a dispărut, iar teoria viralo-genetică a primit recunoaștere împreună cu teoria mutației.

O contribuție decisivă la înțelegerea naturii cancerului a fost adusă de descoperirea unei gene maligne, oncogena, în virusurile oncogene, și a precursorului acesteia, care este prezent în celulele oamenilor, mamiferelor și păsărilor, proto-oncogena.

Proto-oncogenele sunt o familie de gene care îndeplinesc funcții vitale într-o celulă normală. Sunt necesare pentru reglarea creșterii și reproducerii acesteia. Produșii proto-oncogenelor sunt diverse protein kinaze care fosforilează proteinele semnal celulare, precum și factorii de transcripție. Aceștia din urmă sunt proteine - produse ale proto-oncogenelor c-myc, c-fos, c-jun, c-myh și genelor supresoare celulare.

Există două tipuri de oncovirusuri:

• Virusuri care conțin o oncogenă (virusuri cu una sau mai multe).
• Virusuri care nu conțin o oncogenă (un singur virus).
• Virusurile One+ pot pierde oncogena, dar acest lucru nu le perturbă funcționarea normală. Cu alte cuvinte, virusul în sine nu are nevoie de oncogenă.

Principala diferență dintre virusurile one+ și one" este următoarea: virusul one+, după ce a pătruns în celulă, nu provoacă transformarea acesteia în cancer sau o provoacă foarte rar. Virusurile one", după ce au pătruns în nucleul celulei, o transformă în cancer.

Astfel, transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală are loc datorită faptului că o oncogenă, fiind introdusă în cromozomul celulei, îi conferă o nouă calitate ce îi permite să se reproducă necontrolat în organism, formând o clonă de celule canceroase. Acest mecanism de transformare a unei celule normale într-o celulă canceroasă seamănă cu transducția bacteriilor, în care un fag temperat, integrându-se în cromozomul bacteriilor, le conferă noi proprietăți. Acest lucru este cu atât mai plauzibil cu cât virusurile oncogene se comportă ca niște transpozoni: se pot integra într-un cromozom, se pot deplasa dintr-o regiune în alta sau se pot deplasa dintr-un cromozom în altul. Esența întrebării este următoarea: cum se transformă o proto-oncogenă într-o oncogenă atunci când interacționează cu un virus? În primul rând, este necesar să remarcăm faptul important că la virusuri, datorită ratei mari de reproducere a lor, promotorii lucrează cu o activitate mult mai mare decât promotorii din celulele eucariote. Prin urmare, atunci când un virus de tip „one” se integrează în cromozomul unei celule lângă una dintre proto-oncogene, acesta subordonează activitatea acestei gene promotorului său. La părăsirea cromozomului, genomul viral smulge proto-oncogena din acesta, aceasta din urmă devine o componentă a genomului viral și se transformă într-o oncogenă, iar virusul de tip „one” într-un virus „one+”. La integrarea în cromozomul unei alte celule, un astfel de virus „onc” transduce simultan oncogena în aceasta cu toate consecințele. Acesta este cel mai comun mecanism pentru formarea virusurilor oncogene (one+) și începutul transformării unei celule normale într-o celulă tumorală. Sunt posibile și alte mecanisme pentru transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă:

• translocația proto-oncogenei, care are ca rezultat adiacența proto-oncogenei la un promotor viral puternic, care preia controlul asupra acesteia;
• amplificarea unei proto-oncogene, în urma căreia crește numărul copiilor acesteia, precum și cantitatea produsului sintetizat;
• Transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă are loc ca urmare a mutațiilor cauzate de mutageni fizici și chimici.

Astfel, principalele motive pentru transformarea unei proto-oncogene într-o oncogenă sunt următoarele:

• Includerea unei proto-oncogene în genomul viral și transformarea acestuia din urmă într-un virus one+.
• Intrarea unei proto-oncogene sub controlul unui promotor puternic, fie ca urmare a integrării virale, fie ca urmare a translocării unui bloc de gene în cromozom.
• Mutații punctuale în proto-oncogenă.

Amplificarea proto-oncogenelor. Consecințele tuturor acestor evenimente pot fi:

• o modificare a specificității sau activității produsului proteic al oncogenei, mai ales că foarte des includerea unei proto-oncogene în genomul viral este însoțită de mutații ale proto-oncogenei;
• pierderea reglării specifice celulelor și temporale a acestui produs;
• o creștere a cantității de produs proteic sintetizat al oncogenei.

Produșii oncogeni sunt, de asemenea, protein kinaze și factori de transcripție, prin urmare, tulburările în activitatea și specificitatea protein kinazelor sunt considerate factori declanșatori inițiali pentru transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală. Întrucât familia protooncogenelor este formată din 20-30 de gene, familia oncogenelor include evident nu mai mult de trei duzini de variante.

Totuși, malignitatea acestor celule depinde nu numai de mutațiile proto-oncogenelor, ci și de modificările influenței mediului genetic asupra activității genelor în ansamblu, caracteristice unei celule normale. Aceasta este teoria genetică modernă a cancerului.

Astfel, cauza principală a transformării unei celule normale într-una malignă sunt mutațiile unei proto-oncogene sau căderea acesteia sub controlul unui promotor viral puternic. Diverși factori externi care induc formarea tumorilor (substanțe chimice, radiații ionizante, iradiere UV, virusuri etc.) acționează asupra aceleiași ținte - proto-oncogenele. Acestea sunt prezente în cromozomii celulelor fiecărui individ. Sub influența acestor factori, se activează unul sau altul mecanism genetic, ceea ce duce la o modificare a funcției proto-oncogenei, iar aceasta, la rândul ei, dă naștere la degenerarea unei celule normale într-una malignă.

O celulă canceroasă poartă proteine virale străine sau propriile proteine modificate. Este recunoscută de limfocitele T citotoxice și distrusă cu participarea altor mecanisme ale sistemului imunitar. Pe lângă limfocitele T citotoxice, celulele canceroase sunt recunoscute și distruse de alte celule ucigașe: NK, celule Pit, celule B ucigașe și celule K, a căror activitate citotoxică depinde de anticorpi. Leucocitele polimorfonucleare; macrofagele; monocite; trombocite; celulele mononucleare ale țesutului limfoid cărora le lipsesc markeri ai limfocitelor T și B; limfocitele T cu receptori Fc pentru IgM pot funcționa ca celule K.

Interferonii și alți compuși biologic activi formați de celulele imunocompetente au un efect antitumoral. În special, celulele canceroase sunt recunoscute și distruse de o serie de citokine, în special factorul de necroză tumorală și limfotoxină. Acestea sunt proteine înrudite cu o gamă largă de activitate biologică. Factorul de necroză tumorală (TNF) este unul dintre principalii mediatori ai răspunsurilor inflamatorii și imune din organism. Este sintetizat de diverse celule ale sistemului imunitar, în principal macrofage, limfocite T și celule Kupffer din ficat. TNFa a fost descoperit în 1975 de E. Carswell și colaboratorii săi; este un polipeptid cu greutate moleculară de 17 kD. Are un efect pleiotrop complex: induce exprimarea moleculelor MHC clasa II în celulele imunocompetente; stimulează producerea de interleukine IL-1 și IL-6, prostaglandine PGE2 (servește ca regulator negativ al mecanismului de secreție a TNF); are un efect chemotactic asupra limfocitelor T mature etc. Cel mai important rol fiziologic al TNF este modularea creșterii celulare în organism (funcții de reglare a creșterii și citodiferențiere). În plus, suprimă selectiv creșterea celulelor maligne și provoacă liza acestora. Se presupune că activitatea de modulare a creșterii a TNF poate fi utilizată în direcția opusă, și anume, pentru a stimula creșterea celulelor normale și a suprima creșterea celulelor maligne.

Limfotoxina, sau TNF-beta, este o proteină cu o greutate moleculară de aproximativ 80 kDa, sintetizată de unele subpopulații de limfocite T și are, de asemenea, capacitatea de a liza celulele țintă purtătoare de antigene străine. Alte peptide, în special peptidele care sunt fragmente de molecule IgG, cum ar fi tufteina (o polipeptidă citofilă izolată din domeniul CH2), fragmentele Fab, Fc etc., au, de asemenea, capacitatea de a activa funcțiile celulelor NK, celulelor K, macrofagelor și leucocitelor neutrofile. Imunitatea antitumorală este asigurată numai prin interacțiunea constantă a tuturor sistemelor imunocompetente.

Majoritatea oamenilor nu fac cancer nu pentru că nu dezvoltă celule canceroase mutante, ci pentru că acestea din urmă, după ce s-au dezvoltat, sunt recunoscute și distruse prompt de limfocitele T-citotoxice și de alte părți ale sistemului imunitar înainte de a avea timp să producă urmași maligni. La astfel de persoane, imunitatea antitumorală funcționează în mod fiabil. Dimpotrivă, la pacienții cu cancer, celulele mutante nu sunt recunoscute sau distruse prompt de sistemul imunitar, ci se înmulțesc liber și necontrolat. Prin urmare, cancerul este o consecință a imunodeficienței. Este necesar să se afle ce parte a sistemului imunitar suferă pentru a contura modalități mai eficiente de combatere a bolii. În acest sens, se acordă o atenție deosebită dezvoltării metodelor de bioterapie a cancerului bazate pe utilizarea complexă și consecventă a modulatorilor reactivității biologice și imunologice, adică substanțe chimice sintetizate de celulele imunocompetente care sunt capabile să modifice reacțiile de interacțiune ale organismului cu celulele tumorale și să ofere imunitate antitumorală. Cu ajutorul unor astfel de modificatori ai reactivității imunologice, devine posibilă influențarea atât a sistemului imunitar în ansamblu, cât și a mecanismelor sale individuale, inclusiv a celor care controlează formarea factorilor de activare, proliferarea, diferențierea, sinteza interleukinelor, factorilor de necroză tumorală, limfotoxinelor, interferonilor etc., pentru a elimina starea de imunodeficiență în cancer și a crește eficacitatea tratamentului acestuia. Au fost deja descrise cazuri de vindecare a mielomului uman cu substanțe killer activate de limfokine și interleukină-2. Următoarele direcții au fost conturate în imunoterapia experimentală și clinică a cancerului.

• Introducerea celulelor sistemului imunitar activate în țesutul tumoral.
• Utilizarea limfo- sau (și) monokinelor.
• Utilizarea imunomodulatorilor de origine bacteriană (cei mai eficienți sunt derivații de LPS și peptidoglican) și a produselor induse de aceștia, în special TNF.
• Utilizarea anticorpilor antitumorali, inclusiv a celor monoclonali.
• Utilizarea combinată a diferitelor direcții, de exemplu prima și a doua.

Perspectivele utilizării modulatorilor reactivității imunologice în bioterapia cancerului sunt extrem de largi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]