Tulburări de anxietate

În prezent, este în general acceptat faptul că tulburările de anxietate sunt un grup de afecțiuni psihopatologice strâns legate, dar distincte. Acest lucru se reflectă în modificările relativ minore ale clasificării de bază a tulburărilor de anxietate, care au fost făcute în a patra revizie a Manualului de Diagnostic și Statistică a Tulburărilor Mentale (DSM) în comparație cu a treia revizie a DSM. Conform DSM-W, nouă afecțiuni sunt clasificate drept „tulburări de anxietate” primare: tulburare de panică cu și fără agorafobie; agorafobie fără tulburare de panică; fobii specifice; fobie socială; tulburare obsesiv-compulsivă; tulburare de stres posttraumatic; tulburare de stres acut; și tulburare de anxietate generalizată.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Cauze tulburări de anxietate

Cauzele tulburărilor de anxietate nu sunt pe deplin cunoscute și sunt implicați atât factori mentali, cât și fizici. Multe persoane dezvoltă tulburări de anxietate fără factori declanșatori clari. Anxietatea poate fi un răspuns la factori de stres externi, cum ar fi sfârșitul unei relații semnificative sau prezența unui pericol care le pune viața în pericol. Unele boli fizice în sine provoacă anxietate, cum ar fi hipertiroidismul, feocromocitomul, hiperadrenocorticismul, insuficiența cardiacă, aritmiile, astmul și boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC). Alte cauze fizice includ utilizarea medicamentelor; efectele glucocorticoizilor, cocainei, amfetaminelor și chiar cafeinei pot imita tulburările de anxietate. Sevrajul de la alcool, sedative și unele droguri ilicite poate provoca, de asemenea, anxietate.

[ 4 ], [ 5 ]

Patogeneza

Toată lumea experimentează frică și anxietate din când în când. Frica este un răspuns emoțional, somatic și comportamental la o amenințare externă imediat recognoscibilă (cum ar fi un atac sau posibilitatea unui accident de mașină). Anxietatea este o stare emoțională neplăcută de nervozitate și îngrijorare; cauzele sale nu sunt la fel de evidente ca cele ale fricii.

Anxietatea este mai puțin legată temporal de amenințare; ea poate anticipa amenințarea, poate persista după ce pericolul a trecut sau poate apărea în absența unei amenințări specifice. Anxietatea este adesea însoțită de schimbări somatice și comportamente similare fricii.

Un anumit nivel de anxietate este adaptiv, permite pregătirea și îmbunătățirea nivelului de funcționare al organismului, ceea ce permite unei persoane să fie mai atentă în situații potențial periculoase. Cu toate acestea, atunci când anxietatea depășește un anumit nivel, provoacă disfuncții și suferință severă. În această situație, anxietatea este dezadaptativă și este considerată o tulburare.

Anxietatea apare în diverse boli mintale și somatice, dar în unele dintre ele este simptomul dominant. Tulburările de anxietate sunt mai frecvente decât alte tipuri de patologie mintală. Cu toate acestea, uneori nu sunt recunoscute și, prin urmare, nu sunt tratate. Anxietatea cronică maladaptivă care rămâne netratată poate agrava sau împiedica tratamentul unui număr de boli somatice.

În literatura medicală, termenul „anxietate” este înțeles ca o frică sau o neliniște excesivă în raport cu o anumită situație de viață. Astfel, un grad extrem de frică sau neliniște este definit ca „anxietate patologică” dacă este inadecvat nivelului de dezvoltare umană - de exemplu, frica de a pleca de acasă la un elev de liceu sau circumstanțelor personale de viață - de exemplu, frica de a pierde locul de muncă la o persoană care face față cu succes acestei situații. Cercetările clinice din ultimii 30 de ani au fost însoțite de o îmbunătățire constantă a înțelegerii structurii nozologice a tulburărilor de anxietate. La începutul secolului al XX-lea, înțelegerea tulburărilor de anxietate era destul de vagă, dar în timp, locul tulburărilor de anxietate în cercul altor tulburări mintale a fost determinat mai clar, parțial sub influența cercetărilor farmacologice.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Simptome tulburări de anxietate

Anxietatea poate apărea brusc, precum panica, sau se poate acumula treptat în decurs de minute, ore sau chiar zile. Anxietatea poate dura de la câteva secunde până la ani, duratele mai lungi fiind mai frecvente în tulburările de anxietate. Anxietatea variază de la o neliniște abia sesizabilă până la panică.

Tulburările de anxietate pot fi însoțite de depresie și pot exista simultan, sau depresia se poate dezvolta mai întâi, iar simptomele tulburării de anxietate pot apărea ulterior.

Decizia dacă anxietatea este atât de răspândită și severă încât constituie o tulburare este determinată de o serie de factori. Medicul evaluează măsura în care acești factori determină diagnosticul. Mai întâi, medicul trebuie să stabilească, pe baza istoricului pacientului, a examenului fizic și a testelor de laborator adecvate, dacă anxietatea este rezultatul unei afecțiuni medicale sau al unei tulburări de consum de substanțe. De asemenea, este necesar să se determine dacă anxietatea este un simptom al unei alte tulburări mintale. Dacă nu se găsește nicio altă cauză pentru anxietate, dacă anxietatea provoacă disconfort semnificativ și perturbă funcționarea și dacă nu se rezolvă spontan în câteva zile, atunci este probabilă o tulburare de anxietate și necesită tratament.

[ 15 ]

Diagnostice tulburări de anxietate

Diagnosticul unei tulburări de anxietate specifice se bazează pe simptome și semne caracteristice. Un istoric familial de tulburări de anxietate (excluzând tulburarea de stres acut și posttraumatic) ajută la stabilirea diagnosticului, deoarece unii pacienți au o predispoziție ereditară la aceleași tulburări de anxietate ca și rudele lor, precum și o predispoziție generală de a dezvolta tulburări de anxietate. Cu toate acestea, unii pacienți pot prezenta aceleași tulburări ca și rudele lor prin mecanismul adoptării unui model comportamental.

[ 16 ]

Tratament tulburări de anxietate

Importanța diagnosticării afecțiunilor comorbide trebuie subliniată. De exemplu, pacienții cu tulburare de anxietate au adesea depresie, iar tratamentul va avea succes numai dacă aceasta este recunoscută și corectată. În plus, tulburările de anxietate sunt adesea complicate de dezvoltarea dependenței de medicamente psihotrope, ceea ce necesită o abordare specială a tratamentului. Un alt exemplu: în tulburarea de anxietate generalizată necomplicată, benzodiazepinele pot fi medicamentul de elecție, dar sunt ineficiente dacă tulburarea de anxietate generalizată este combinată cu depresie majoră și sunt inadecvate pentru pacienții care abuzează de substanțe psihotrope.

Selectarea tratamentului pentru tulburările de anxietate necesită, de asemenea, luarea în considerare a stării somatice a pacientului. Toți pacienții cu anxietate nou dezvoltată trebuie să fie supuși unui examen fizic amănunțit pentru a detecta semnele unor boli somatice sau neurologice care pot provoca simptome ale tulburărilor de anxietate. Un istoric detaliat al medicației actuale și anterioare este, de asemenea, important pentru selecția terapiei. Dacă se suspectează abuzul de medicamente psihotrope, sunt necesare teste de laborator. De obicei, nu este necesară o consultație cu un neurolog, dar dacă se detectează simptome ale unei boli neurologice, este necesar un examen neurologic amănunțit.

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei

Inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei reprezintă o clasă unică de medicamente. Înainte de dezvoltarea lor în anii 1980, căutarea de noi medicamente pentru tratarea anxietății, la fel ca în majoritatea celorlalte tulburări mintale, era empirică, bazată pe observații clinice aleatorii. Medicamentele psihotrope dezvoltate înainte ca ISRS să acționeze asupra multor sisteme neurotransmițătoare. În schimb, ISRS au fost concepute să acționeze selectiv doar asupra situsului presinaptic de recaptare a serotoninei de la terminalele neuronilor serotoninergici. Această alegere a fost predeterminată de observațiile conform cărora medicamentele eficiente în tratarea anxietății și depresiei aveau o proprietate comună: inhibau recaptarea serotoninei în creier.

Eficacitatea ISRS în tratamentul anxietății și depresiei a evidențiat rolul important al serotoninei în patogeneza acestor afecțiuni. Acest lucru a condus la crearea de noi modele de tulburări mintale la animalele de laborator și a dat o nouă direcție cercetării genetice la om. Eficacitatea ISRS într-o gamă largă de tulburări mintale a stimulat, de asemenea, căutarea asemănărilor și diferențelor în baza neurochimică a tulburărilor de anxietate și depresie. În practica clinică, ISRS au devenit foarte populare deoarece combină o eficacitate ridicată într-o serie de tulburări mintale cu o bună tolerabilitate și siguranță.

În prezent, sunt utilizate cinci medicamente care sunt ISRS: fluoxetină, sertralină, paroxetină, fluvoxamină și citalopram. Un al șaselea medicament, zimelidina, a fost retras deoarece au fost raportate mai multe cazuri de sindrom Guillain-Barré asociate cu utilizarea sa. Acest capitol oferă o descriere generală a tuturor celor cinci medicamente ca un singur grup, evidențiind diferențele individuale dintre medicamente doar atunci când acestea sunt semnificative clinic.

Mai multe studii clinice randomizate controlate de amploare au demonstrat eficacitatea ISRS în tratamentul episoadelor acute ale diferitelor tipuri de tulburări de anxietate. În afară de tulburarea obsesiv-compulsivă, cea mai mare experiență cu ISRS a fost acumulată în tulburarea de panică. Fluvoxamina, paroxetina, sertralina și citalopramul s-au dovedit a fi eficiente în această afecțiune. Deși practic nu există date privind eficacitatea comparativă a diferitelor ISRS, se poate presupune că toate sunt la fel de eficiente în tulburarea de panică. Diferențele dintre medicamente se referă în principal la durata perioadei de semieliminare și la capacitatea de a interacționa cu alte medicamente. Această din urmă caracteristică depinde în principal de diferențele în efectul asupra enzimelor hepatice care metabolizează medicamentele.

Există doar câteva publicații privind eficacitatea ISRS în tulburările de anxietate, altele decât tulburarea de panică. Două din trei studii mici au arătat eficacitatea fluvoxaminei și sertralinei în fobia socială, în timp ce studiul paroxetinei a fost mai puțin definitiv. Un studiu a arătat eficacitatea fluoxetinei în PTSD și a fost eficientă în efectele traumelor civile, dar nu și la veteranii de război. Nu există publicații privind eficacitatea ISRS în tulburarea de anxietate generalizată izolată. Deși există dovezi ale eficacității majorității ISRS în tulburarea de panică, doar paroxetina este aprobată de FDA pentru această indicație.

ISRS-urile s-au dovedit a fi, de asemenea, eficiente în tratamentul depresiei majore și distimiei, care sunt adesea asociate cu tulburarea de panică. Mai mult, studiile clinice controlate privind ISRS-urile în tulburările de anxietate nu au exclus întotdeauna pacienții cu simptome afective comorbide. Prin urmare, rămâne neclar în ce grup de pacienți anxioși ISRS-urile sunt mai eficiente: la pacienții cu sau fără depresie comorbidă. Se știe că ISRS-urile pot preveni recidiva depresiei majore, dar puține studii au examinat această proprietate în raport cu tulburările de anxietate. Cu toate acestea, ISRS-urile sunt prescrise pentru a preveni recidiva tulburărilor de anxietate timp de luni sau ani în cazurile în care au fost eficiente în tratarea episoadelor acute.

Există puține studii comparative directe privind eficacitatea ISRS și a altor medicamente eficiente în tulburările de anxietate. Medicii preferă adesea ISRS în locul antidepresivelor triciclice, inhibitorilor MAO și benzodiazepinelor, deoarece acestea au un profil de efecte secundare mai favorabil, sunt mai puțin susceptibile de a provoca dependență de medicamente și nu prezintă un risc serios de supradozaj.

ISRS-urile inhibă recaptarea serotoninei în terminalul presinaptic. Numeroase studii științifice confirmă faptul că efectul lor antidepresiv este asociat cu acest mecanism. În special, s-a demonstrat că medicamentele care inhibă recaptarea serotoninei sunt eficiente în modelele animale de depresie. Rezultatele studiilor pe modele animale de anxietate au fost mai variabile, dar acest lucru poate fi atribuit inadecvării modelului în sine. De exemplu, rămâne neclar dacă experimentul conflictului de abordare-evitare poate servi drept model al tulburării de panică.

În general, este acceptat faptul că blocarea recaptării serotoninei stă la baza acțiunii terapeutice a ISRS, dar rămâne neclar cum acest mecanism neurochimic duce la ameliorarea clinică. Prin urmare, efectul terapeutic al ISRS, atât la animalele de experiment, cât și la oameni, apare abia după multe zile. Aparent, acesta nu poate fi explicat direct prin blocarea recaptării, care se dezvoltă imediat. Se presupune că, odată cu utilizarea pe termen lung a medicamentului, influența neuronilor serotoninergici ai nucleilor rafe asupra cortexului prefrontal și a structurilor limbice crește. Dar modul în care acest lucru se corelează cu reducerea tulburărilor de anxietate și depresie la oameni rămâne necunoscut.

Principalul avantaj al ISRS față de alte medicamente este un profil de efecte secundare mai favorabil. Este deosebit de important ca ISRS să aibă un efect minim asupra sistemului cardiovascular. În schimb, antidepresivele triciclice pot provoca tulburări de conducere cardiacă și scăderea tensiunii arteriale. Cele mai frecvente efecte secundare ale ISRS includ iritabilitatea și anxietatea, care pot perturba somnul (în special dacă tratamentul este inițiat cu doze mari), precum și dureri de cap. Tulburările gastrointestinale sunt, de asemenea, frecvente: greață, constipație, diaree, anorexie. Unul dintre cele mai neplăcute aspecte ale utilizării ISRS este că acestea provoacă adesea disfuncții sexuale la ambele sexe, în special scăderea libidoului și anorgasmie. Reacțiile secundare mai rare includ retenția urinară, transpirația, tulburările de vedere, acatizia, amețelile, oboseala crescută, tulburările de mișcare. Ca și alte antidepresive, ISRS pot provoca manie. Întrucât studii comparative directe privind riscul de a dezvolta manie cu utilizarea antidepresivelor din diferite clase nu au fost practic efectuate, rămâne neclar dacă ISRS sunt mai sigure în acest sens sau nu.

Nu există practic contraindicații absolute pentru utilizarea ISRS. Cu toate acestea, acestea trebuie combinate cu precauție cu alte medicamente. ISRS inhibă activitatea diferitelor izoenzime ale citocromului P450, o familie de enzime hepatice care metabolizează multe medicamente. Drept urmare, concentrația unor medicamente în sânge, dacă sunt prescrise împreună cu ISRS, poate atinge niveluri toxice. De exemplu, acest lucru se întâmplă atunci când se combină antidepresive triciclice cu fluoxetină sau sertralină, teofilină sau haloperidol cu fluvoxamină, fenitoină cu fluoxetină. Cu toate acestea, ISRS pot fi combinate cu un antidepresiv triciclic, dar numai cu condiția monitorizării regulate a concentrației medicamentului triciclic în sânge. În același timp, combinațiile de ISRS cu inhibitori MAO trebuie evitate din cauza riscului de efecte secundare grave, cum ar fi sindromul serotoninergic. În orice caz, înainte de a prescrie ISRS, trebuie verificate publicațiile relevante despre posibilitatea interacțiunii acestora cu alte medicamente pe care le ia pacientul.

ISRS-urile nu provoacă complicații grave, chiar dacă doza lor este de cinci sau zece ori mai mare decât doza terapeutică. Deși la adulți sunt posibile agitație, vărsături și ocazional crize epileptice, nu s-a înregistrat niciun rezultat fatal în cazul unei supradoze cu un singur ISRS. În același timp, au fost descrise două rezultate fatale în urma utilizării unor doze mari de fluoxetină (cel puțin 1800 mg) în combinație cu alte medicamente.

Azapirone

Azapironele sunt o clasă de medicamente cu afinitate mare pentru receptorii serotoninei 5-HT1A situați pe organism și în terminațiile neuronilor serotoninergici, precum și în dendritele neuronilor postsinaptici cu care intră în contact terminațiile serotoninergice. Acest grup include trei medicamente: buspirona, gepirona și ipsapirona. În modelele de laborator ale anxietății la animale, azapironele acționează ca benzodiazepinele, deși efectul lor este mai puțin pronunțat. Se pare că acest efect se explică prin faptul că sunt agoniști parțiali ai receptorilor presinaptici 5-HT1A. Eficacitatea azapironelor a fost demonstrată și în modelele animale de depresie.

Buspirona este autorizată pentru tratamentul tulburării de anxietate generalizată. Ca și în cazul ISRS, efectul buspironei în tulburarea de anxietate generalizată apare numai după câteva zile de utilizare continuă. Buspirona este la fel de eficientă ca benzodiazepinele în această tulburare, deși nu acționează la fel de rapid ca acestea (Rickels și colab., 1988). Un studiu clinic randomizat a demonstrat eficacitatea buspironei în depresia majoră, în special atunci când este însoțită de anxietate severă; cu toate acestea, validitatea acestor rezultate a fost pusă sub semnul întrebării din cauza numărului mare de persoane care au abandonat studiul. Un studiu randomizat a arătat, de asemenea, că buspirona reduce anxietatea la alcoolicii cu tulburare de anxietate generalizată comorbidă după detoxifiere.

În același timp, spre deosebire de ISRS, azapironele s-au dovedit a fi ineficiente în tulburarea de panică, conform mai multor studii. Deși există dovezi că azapironele pot fi eficiente în fobia socială, acest lucru nu a fost dovedit într-un studiu controlat. Astfel, datele existente indică faptul că azapironele sunt eficiente doar în tulburarea de anxietate generalizată. În același timp, azapironele se compară favorabil cu benzodiazepinele, principalul agent terapeutic pentru această tulburare, în absența toleranței și a riscului de a dezvolta dependență de droguri.

Deși se cunoaște locul de acțiune al azapironelor, modul în care acest mecanism are ca rezultat efectul terapeutic rămâne neclar. Azapironele pot acționa ca agoniști parțiali la nivelul receptorilor postsinaptici ai serotoninei 5-HT1A din hipocampus și cortexul prefrontal, precum și la nivelul autoreceptorilor presinaptici de pe corpurile celulare ale neuronilor serotoninergici. Deoarece efectul azapironelor se dezvoltă pe parcursul a mai multor zile, nu pare să se datoreze unei acțiuni directe asupra receptorilor. Studiile pe animale sugerează că efectul anxiolitic al acestor medicamente se datorează acțiunii lor la nivelul receptorilor presinaptici, iar efectul antidepresiv se datorează acțiunii lor la nivelul receptorilor postsinaptici.

Azapironele rareori produc efecte secundare. Ceea ce este deosebit de important este că utilizarea lor nu provoacă toleranță, dependență de droguri, efecte secundare psihomotorii și cognitive tipice benzodiazepinelor, iar sindromul de sevraj nu apare la întreruperea utilizării. Spre deosebire de antidepresivele triciclice, azapironele nu au un efect advers asupra sistemului cardiovascular. Cu toate acestea, în timpul administrării lor sunt posibile tulburări gastrointestinale, cefalee, uneori anxietate, iritabilitate și tulburări de somn. Aceste efecte secundare sunt rareori atât de pronunțate încât să necesite întreruperea administrării medicamentului. Există mai multe raportări de tulburări extrapiramidale care apar în timpul administrării azapironelor, dar acestea sunt de natură cazuistică.

Azapironele trebuie asociate cu precauție cu inhibitorii MAO din cauza riscului de creștere a tensiunii arteriale.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Antidepresive triciclice

Ca și în cazul majorității celorlalte medicamente utilizate pe termen lung, efectele terapeutice ale antidepresivelor triciclice în depresie și tulburări de anxietate au fost descoperite întâmplător. Capacitatea acestor medicamente de a reduce depresia a fost observată în studiile clinice efectuate în psihoză, iar efectele lor benefice în tulburările de anxietate au fost rezultatul unui studiu empiric al diferitelor medicamente, în încercarea de a ajuta acești pacienți (Carlsson, 1987).

Termenul „antidepresive triciclice” se referă la structura chimică generală a medicamentelor. Toate acestea constau din două inele benzenice conectate printr-un inel cu șapte membri. În funcție de structura chimică, antidepresivele triciclice sunt împărțite în mai multe grupe. Astfel, una dintre grupe include amine terțiare (imipramină, amitriptilină, clomipramină și doxepină), cealaltă - amine secundare (desipramină, nortriptilină, protriptilină și amoxapină). Două amine secundare (desipramină și nortriptilină) sunt derivați demetilați ai aminelor terțiare (imipramină și, respectiv, amitriptilină). Deoarece aminele terțiare sunt metabolizate parțial prin demetilare, atât aminele terțiare, cât și cele secundare circulă în sângele pacienților care iau amitriptilină și imipramină. Antidepresivele triciclice au fost odată considerate medicamentul de elecție pentru o varietate de tulburări de anxietate, dar acum sunt utilizate mai puțin frecvent. Scăderea popularității lor nu se datorează faptului că sunt mai puțin eficiente decât medicamentele mai noi, ci mai degrabă faptului că medicamentele mai noi sunt mai sigure. Antidepresivele triciclice sunt încă considerate extrem de eficiente în tratarea unei varietăți de tulburări de anxietate.

Antidepresivele triciclice sunt utilizate în special în tulburarea de panică. Istoricul utilizării lor a început cu o observație clinică - pacienții care au luat compuși triciclici au prezentat o regresie a atacurilor de panică. Ulterior, o serie de cercetători au remarcat eficacitatea acestor medicamente în tulburarea de panică cu și fără agorafobie. Inițial, imipramina a fost utilizată în principal pentru tratarea atacurilor de panică, dar studiile controlate ulterioare au demonstrat, de asemenea, eficacitatea clomipraminei, nortriptilinei și a altor medicamente din acest grup. Un studiu privind eficacitatea inhibitorilor recaptării serotoninei sugerează că efectul terapeutic depinde de efectul asupra sistemului serotoninergic, care - dintre antidepresivele triciclice - este deosebit de pronunțat în clomipramină. Cu toate acestea, aceasta este probabil o presupunere prea simplificată. ISRS-urile pot afecta indirect și sistemul noradrenergic. Într-adevăr, faptul că desipramina, care afectează predominant transmiterea noradrenergică, este eficientă în tulburarea de panică confirmă că un efect terapeutic în această afecțiune poate fi obținut prin acționarea atât asupra sistemului serotoninergic, cât și asupra celui noradrenergic.

În studiile inițiale ale lui Klein, acesta a subliniat diferențele farmacologice dintre tulburarea de panică, care răspunde la antidepresivele triciclice, dar nu la benzodiazepine, și tulburarea de anxietate generalizată, care răspunde la benzodiazepine, dar nu la antidepresivele triciclice. Cu toate acestea, această concluzie a fost recent pusă sub semnul întrebării, deoarece un studiu controlat a demonstrat eficacitatea antidepresivelor triciclice și în tulburarea de anxietate generalizată. Astfel, antidepresivele triciclice pot fi utile și în tratamentul tulburării de anxietate generalizată, în special atunci când există îngrijorări cu privire la potențialul de dependență de benzodiazepine.

Deși au fost efectuate relativ puține studii controlate privind eficacitatea medicamentelor în PTSD, cel puțin patru studii au evaluat eficacitatea antidepresivelor triciclice în PTSD, însă rezultatele sunt variabile. Un studiu a constatat o oarecare eficacitate a amitriptilinei, altul a constatat că imipramina este ineficientă, iar un al treilea a constatat că imipramina este inferioară fenelzinei. În absența unor studii clinice concludente, este în prezent imposibil să se determine definitiv rolul antidepresivelor triciclice în tratamentul PTSD. Deoarece ISRS-urile sunt mai sigure și mai bine tolerate și deoarece există unele dovezi ale eficacității lor în PTSD, antidepresivele triciclice sunt recomandate pentru această categorie de pacienți numai dacă ISRS-urile au eșuat. În plus, antidepresivele triciclice nu sunt considerate medicamentele de elecție pentru tratamentul fobiei sociale, fie specifice, fie generalizate, deoarece există dovezi puternice ale eficacității inhibitorilor MAO și ISRS-urilor în această tulburare.

Mecanismul de acțiune al antidepresivelor triciclice nu este pe deplin înțeles. Majoritatea medicamentelor au un efect direct asupra mai multor sisteme neurotransmițătoare, inclusiv catecolaminergic, indolaminergic și colinergic. Studiile preclinice au arătat că acestea afectează recaptarea serotoninei și norepinefrinei în creier. Medicamentele din acest grup blochează transportorii care recaptează diferiți neurotransmițători în grade diferite. De exemplu, desipramina este relativ selectivă în recaptarea norepinefrinei, iar clomipramina este selectivă în recaptarea serotoninei; alte medicamente afectează ambele tipuri de transportori într-o măsură mai mare sau mai mică. Ca și în cazul ISRS, efectul direct al antidepresivelor triciclice asupra recaptării neurotransmițătorilor nu poate explica pe deplin efectul terapeutic al medicamentelor, care se dezvoltă pe parcursul a câteva zile sau săptămâni. Natura întârziată a efectului terapeutic sugerează că acesta este asociat cu procese lente din creier. Se poate presupune că efectul pozitiv al antidepresivelor triciclice asupra anxietății se explică prin modificări treptate ale transmiterii serotoninergice și catecolaminergice, modificări ale sistemului de mesagerie secundară și modificări ale activității aparatului genetic.

Utilizarea antidepresivelor triciclice este limitată de efectele lor secundare. Cel mai semnificativ dintre acestea este asociat cu efectul asupra conducerii intracardiace, care este dependent de doză și duce la modificări ale ECG-ului. În timpul utilizării acestor medicamente, sunt posibile tahicardie, creșterea intervalului QT, bloc de ramură, modificări ale intervalului ST și ale undei T. Conform unor date, aceste modificări sunt mai frecvente la copii decât la adulți. Prin urmare, este necesară o precauție deosebită atunci când se prescriu antidepresive triciclice copiilor. Antidepresivele triciclice pot provoca, de asemenea, hipotensiune ortostatică prin blocarea receptorilor alfa1-adrenergici postsinaptici. Aceste efecte secundare complică utilizarea antidepresivelor triciclice și le fac mult mai periculoase în caz de supradozaj decât ISRS-urile.

Alte reacții adverse ale antidepresivelor triciclice nu sunt la fel de periculoase, dar pot fi motivul pentru care pacientul refuză să ia medicamentul. Acestea includ efecte anticolinergice: somnolență, retenție urinară, uscăciunea gurii, constipație și alte tulburări gastrointestinale, tulburări de acomodare; acestea apar mai des în cazul administrării de amine terțiare. În plus, pot apărea tulburări cognitive asociate cu blocarea receptorilor histaminici, disfuncție sexuală (anorgasmie, ejaculare întârziată, scăderea libidoului). La fel ca ISRS-urile, antidepresivele triciclice pot provoca episoade maniacale - rămâne necunoscut dacă toate medicamentele au această proprietate în aceeași măsură. Cu toate acestea, există dovezi că capacitatea de a provoca episoade maniacale este caracteristică tuturor medicamentelor din această clasă.

Cele mai importante contraindicații pentru utilizarea antidepresivelor triciclice sunt bolile de inimă sau un risc grav de supradozaj. Glaucomul cu unghi închis este o contraindicație mai puțin frecventă, dar nu mai puțin gravă. Efectul anticolinergic duce la midriază, care contribuie la creșterea presiunii intraoculare la acești pacienți. Deși antidepresivele triciclice pot fi utilizate în glaucomul cu unghi deschis, se recomandă consultarea prealabilă a unui oftalmolog. Antidepresivele triciclice trebuie prescrise cu deosebită precauție persoanelor în vârstă, chiar dacă nu au boli concomitente - acestea prezintă un risc ridicat de căderi cauzate de hipotensiunea ortostatică. Aceste medicamente sunt, de asemenea, prescrise cu precauție copiilor, având în vedere posibilul efect cardiotoxic, și adolescenților din cauza riscului relativ ridicat de supradozaj la această grupă de vârstă.

În cazul utilizării antidepresivelor triciclice, trebuie luată în considerare posibilitatea interacțiunilor medicamentoase. În combinație cu medicamente care inhibă activitatea citocromului P450 (de exemplu, ISRS), concentrația antidepresivelor triciclice poate atinge niveluri toxice chiar și atunci când sunt prescrise doze mici. Combinația cu alte medicamente care au efect anticolinergic poate provoca delir și retenție urinară. În combinație cu medicamente care au efect sedativ și hipnotic (de exemplu, benzodiazepine sau antihistaminice), este posibilă deprimarea SNC, iar în combinație cu neuroleptice sau beta-blocante, este posibil un efect cardiotoxic (chiar și în cazul utilizării dozelor mici).

În caz de intoxicație cu antidepresive triciclice, cel mai mare pericol este asociat cu tulburările de conducere cardiacă și dezvoltarea aritmiilor care pun viața în pericol. Diferența dintre dozele terapeutice și cele toxice este destul de mică (fereastră terapeutică îngustă), iar un rezultat letal este posibil la administrarea a 1 g. Această doză este mai mică decât cantitatea de medicament pe care un pacient o ia de obicei pe săptămână. Intoxicația poate provoca, de asemenea, hipotensiune ortostatică, manifestări ale efectelor colinolitice și antihistaminice. Riscul unui efect toxic crește atunci când antidepresivele triciclice sunt combinate cu medicamente care scad tensiunea arterială, blochează transmiterea colinergică și provoacă un efect sedativ.

Inhibitori ai monoaminooxidazei

Efectul terapeutic al inhibitorilor de monoaminooxidază (IMAO) a fost descoperit accidental în 1950 în medicamentul antituberculos iproniazid. De atunci, IMAO au fost utilizați cu succes în tratamentul tulburărilor depresive și anxioase. Datorită eficienței lor ridicate, chiar și la pacienții rezistenți la alte grupuri de medicamente, aceștia au intrat cu fermitate în arsenalul de medicamente pentru tratamentul tulburărilor de anxietate. Cu toate acestea, utilizarea lor este limitată de efecte secundare relativ rare, dar potențial fatale.

Monoaminooxidaza este una dintre principalele enzime implicate în degradarea metabolică a catecolaminelor și indolaminelor. Una dintre izoforme, MAO-A, se găsește în tractul gastrointestinal, creier și ficat și metabolizează în principal norepinefrina și serotonina. O altă izoformă, MAO-B, se găsește în creier, ficat și trombocite (dar nu și în tractul gastrointestinal) și metabolizează în principal dopamina, feniletilamina și benzilamina. Fenelzina și tranilcipromina sunt inhibitori MAO neselectivi care inhibă activitatea atât a MAO-A, cât și a MAO-B. Se consideră că inhibarea MAO-A este importantă în tratamentul tulburărilor de anxietate și depresie, în timp ce inhibarea MAO-B este utilizată în tratamentul bolii Parkinson. Selegilina în doze mici inhibă selectiv activitatea MAO-B, iar în doze mari inhibă ambele forme ale enzimei. Prin urmare, este de obicei utilizată pentru a trata boala Parkinson, dar nu și pentru anxietate sau depresie. Întrucât aceste medicamente se leagă ireversibil de MAO, activitatea enzimatică poate fi restabilită doar după oprirea tratamentului prin sintetizarea de noi molecule - acest lucru durează de obicei 1-2 luni. Noul medicament moclobemidă este un inhibitor reversibil și selectiv al MAO-A. Întrucât nu este nevoie să se aștepte sintetizarea de noi molecule enzimatice după retragerea medicamentului, acest medicament oferă un grad mai mare de libertate în alegerea tratamentului în cazurile rezistente. Deși majoritatea studiilor au fost dedicate evaluării eficacității IMAO „vechi”, neselective, în tulburările de anxietate și depresie, lucrări mai recente s-au concentrat pe studierea capacităților clinice ale IMAO noi, reversibile.

IMAO sunt eficienți în tratarea tulburării de panică, a fobiei sociale și a tulburării de stres posttraumatic. În unele cazuri, IMAO sunt deosebit de eficienți, de exemplu, în anumite tipuri de depresie complicate de atacuri de panică, inclusiv depresia atipică. În plus, IMAO sunt eficienți în tratarea fobiei sociale. Cel puțin patru studii ample au arătat că sunt deosebit de utili în forma generalizată a acestei tulburări.

Întrucât MAO din creier catabolizează aminele biogene, inhibitorii MAO inhibă metabolismul neurotransmițătorilor monoaminici, crescând biodisponibilitatea acestora și prelungind acțiunea lor. Relația dintre efectul imediat și efectul terapeutic în tulburările de anxietate rămâne neclară. Ca și în cazul ISRS sau antidepresivelor triciclice, efectul clinic al IMAO apare după câteva zile sau săptămâni, în timp ce enzima este blocată de prima doză de medicament. Există mai multe teorii care explică efectul terapeutic al IMAO. Esența lor principală este că modificările imediate ale disponibilității neurotransmițătorilor duc la modificări adaptive în expresia genelor. La rândul său, aceasta provoacă o modificare a numărului sau a sensibilității receptorilor, starea sistemelor de semnalizare post-receptor.

Cel mai grav efect secundar al IMAO este hipertensiunea arterială rezultată din consumul de alimente sau băuturi care conțin tiramină (reacția „brânză”). În mod normal, IMAO din tractul gastrointestinal realizează degradarea metabolică a tiraminei, ceea ce poate provoca o creștere a tensiunii arteriale, promovând eliberarea de catecolamine endogene. Tiramina este prezentă în multe alimente și băuturi, inclusiv carne, brânză și vin. Administrarea de tiramină pe fondul blocării IMAO provoacă o criză hipertensivă severă cu semne de hiperactivitate simpatică: febră, tremor, transpirații abundente și o posibilă amenințare la adresa vieții. În timpul crizei pot apărea aritmie cardiacă care pune viața în pericol. Pacienții care iau IMAO trebuie spitalizați imediat în unitatea de terapie intensivă dacă apar semne de criză hipertensivă.

Pe lângă acest efect secundar rar, dar periculos, IMAO-urile pot provoca și alte complicații care le limitează utilizarea, inclusiv hipotensiune ortostatică, agitație, somnolență, creștere în greutate și disfuncție sexuală. Ca și alte antidepresive, IMAO-urile pot declanșa un episod maniacal la un pacient cu predispoziție la acesta.

IMAO-urile trebuie prescrise numai pacienților care respectă cu strictețe recomandările medicului privind restricțiile alimentare, aceasta fiind cheia siguranței tratamentului. De exemplu, aceste medicamente nu sunt de obicei recomandate pacienților cu deficiențe cognitive severe și control comportamental deficitar. Criza hipertensivă la pacienții care iau IMAO poate fi provocată nu numai de produsele care conțin tiramină, ci și de orice medicamente cu activitate simpatomimetică. Pot apărea consecințe periculoase ca urmare a interacțiunilor medicamentoase ale IMAO-urilor cu analgezice narcotice, agenți hipoglicemianti orali, levodopa. La fel ca antidepresivele triciclice, IMAO-urile trebuie prescrise cu precauție pacienților vârstnici din cauza riscului de hipotensiune ortostatică.

Inhibitorii de monoaminoxidază (IMAO) sunt extrem de toxici în caz de supradozaj, iar simptomele de toxicitate nu sunt neapărat imediate. Acestea includ convulsii, aritmie cardiacă, rabdomioliză și coagulopatie.

Benzodiazepine

Apariția benzodiazepinelor în anii 1960 a revoluționat psihofarmacologia. Această clasă de medicamente își datorează numele structurii lor chimice comune, care include un inel benzenic legat de un inel diazepinic cu șapte membri. Proprietățile farmacologice individuale ale benzodiazepinelor depind de substituțiile din inele. Înainte de apariția benzodiazepinelor, barbituricele erau cel mai adesea utilizate ca sedative și hipnotice. Cu toate acestea, benzodiazepinele au înlocuit rapid barbituricele, deoarece acestea din urmă puteau provoca depresie respiratorie severă și, după o utilizare prelungită, un sindrom de sevraj periculos. Deoarece benzodiazepinele sunt mai sigure, barbituricele sunt acum rareori utilizate în tratamentul de rutină al anxietății și insomniei.

Medicii prescriu cel mai adesea benzodiazepinele pentru efectul lor anxiolitic, care apare la doze relativ mici, și ca hipnotice. Benzodiazepinele sunt adesea clasificate după potența lor anxiolitică ca fiind de mare potență (clonazepam și alprazolam) sau de mică potență (clordiazepoxid, diazepam și majoritatea celorlalți agenți orali). Potența efectului anxiolitic nu trebuie confundată cu distribuția medicamentului sau cu timpul de înjumătățire plasmatică. Potența medicamentului este determinată de doza necesară pentru a produce un anumit efect; timpul de înjumătățire plasmatică este timpul necesar pentru ca medicamentul să fie metabolizat și eliminat. Timpul de înjumătățire plasmatică prin distribuție este timpul necesar pentru distribuția în țesuturile bogate în lipide, cum ar fi creierul, iar timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare este timpul necesar pentru metabolism. Trebuie menționat că multe benzodiazepine formează metaboliți clinic activi. Benzodiazepinele cu potență mare au de obicei timpi de înjumătățire plasmatică relativ scurti, deși unele benzodiazepine cu potență mică au și această caracteristică. Potența medicamentelor are implicații clinice importante. De exemplu, benzodiazepinele cu potență mare sunt cel mai adesea utilizate pentru tratarea tulburării de panică. Timpul de înjumătățire determină probabilitatea dezvoltării toleranței, dependenței și sindromului de sevraj: medicamentele cu distribuție și eliminare mai rapide sunt mai predispuse la dezvoltarea dependenței de droguri.

O serie de studii clinice randomizate controlate au demonstrat eficacitatea benzodiazepinelor cu potență scăzută în tulburarea de anxietate generalizată. Cu toate acestea, multe dintre aceste publicații sunt dificil de interpretat deoarece sunt anterioare introducerii DSM-IV. Deoarece definiția tulburării de anxietate generalizată a suferit modificări importante, nu este clar în ce măsură rezultatele studiilor clinice anterioare se aplică afecțiunii așa cum este definită de criteriile actuale. Cu toate acestea, benzodiazepinele sunt considerate eficiente în tulburarea de anxietate generalizată, indiferent de criteriile după care este diagnosticată. Pentru tratamentul tulburării de panică, cele mai cuprinzătoare date sunt disponibile pentru cele două benzodiazepine cu potență mare, alprazolam și clonazepam. Trei studii clinice controlate cu benzodiazepine cu potență mare au fost efectuate în fobia socială. Într-unul dintre ele, clonazepamul a avut un avantaj față de placebo, în altele, eficacitatea nu a putut fi demonstrată, inclusiv din cauza unor defecte metodologice care au împiedicat ajungerea la o concluzie definitivă. Într-un studiu controlat al alprazolamului în PTSD, eficacitatea medicamentului nu a putut fi demonstrată.

Acidul gama-aminobutiric (GABA) este cel mai important neurotransmițător inhibitor din creier. Există cel puțin două clase de receptori: GABA și GABA. Benzodiazepinele acționează doar asupra receptorilor GABA. Receptorul GABA este un complex macromolecular care include un situs de legare a benzodiazepinei (receptor benzodiazepină) și un canal de clorură dependent de ligand. Legarea GABA de receptor duce la deschiderea canalului, iar ionii de clorură pătrund în celulă, ceea ce duce la hiperpolarizarea acesteia și la o creștere a pragului de excitație celulară. Multe substanțe acționează prin activarea receptorilor GABA, inclusiv barbiturice, alcool și benzodiazepine. Benzodiazepinele și alte medicamente acționează asupra diferitelor părți ale complexului GABA. Prin urmare, atunci când se administrează, de exemplu, alcool și benzodiazepine în același timp, efectul lor este sumarizat, ceea ce poate duce la un rezultat letal. Spre deosebire de antidepresivele triciclice și ISRS, efectul terapeutic al benzodiazepinelor apare după prima doză. Prin urmare, interacțiunea benzodiazepinelor cu receptorii GABA este cea care determină efectul clinic. Deoarece receptorii benzodiazepinici sunt localizați în tot creierul, nu a fost posibilă identificarea unor sisteme neuronale specifice care să ofere efecte anxiolitice. Studii recente indică faptul că dezvoltarea fricii reflexe condiționate este asigurată de structurile limbice, inclusiv complexul septo-hipocampic și amigdala.

Spre deosebire de antidepresivele triciclice și inhibitorii MAO, benzodiazepinele nu au niciun efect grav asupra sistemului cardiovascular, ceea ce le face indispensabile pentru o gamă largă de boli somatice însoțite de anxietate. Deși benzodiazepinele în doze medii pot provoca depresie respiratorie, acest efect nu este la fel de dramatic ca cel al altor sedative și hipnotice. Cele mai frecvente efecte secundare ale benzodiazepinelor sunt asociate cu un efect deprimant asupra sistemului nervos central. Acestea includ oboseală rapidă, somnolență, concentrare deficitară, în special la administrarea de doze mari. Benzodiazepinele agravează, de asemenea, funcțiile cognitive (inclusiv memoria, capacitatea de învățare) și pot provoca ataxie. Deși benzodiazepinele pot crește depresia, reprezentanții cu potență mare ai acestui grup sunt capabili să reducă severitatea simptomelor depresive. La copii și pacienți cu leziuni cerebrale organice, benzodiazepinele pot provoca dezinhibiție, caracterizată prin izbucniri de furie, agitație și impulsivitate. Dar principala limitare a utilizării benzodiazepinelor pare a fi riscul de dependență fizică și sindromul de sevraj. Ca și alte medicamente care deprimă sistemul nervos central, benzodiazepinele pot cauza dependență.

Benzodiazepinele trebuie evitate la pacienții cu antecedente de abuz sau dependență de droguri. Dacă sunt necesare, acestea trebuie utilizate cu extremă precauție la această categorie de pacienți. Leziunile cerebrale organice cu afectare cognitivă reprezintă, de asemenea, o contraindicație relativă pentru benzodiazepine, deoarece acestea pot provoca un comportament dezinhibat și pot agrava afectarea cognitivă. Deoarece metaboliții activi ai benzodiazepinelor se pot acumula la pacienții cu funcție hepatică afectată, aceste medicamente trebuie utilizate cu precauție la vârstnici, chiar dacă aceștia nu prezintă afectare cognitivă. Precauții similare trebuie luate la pacienții cu boli pulmonare, ținând cont de capacitatea benzodiazepinelor de a deprima respirația. Este periculos să se combine benzodiazepinele cu alte deprimante ale SNC, cum ar fi alcoolul sau barbituricele, deoarece acest lucru poate duce la depresie respiratorie severă cu rezultat fatal, chiar dacă fiecare dintre acești agenți este administrat în doze mici.

Comparativ cu antidepresivele triciclice și inhibitorii MAO, benzodiazepinele sunt relativ sigure în caz de supradozaj (administrate singure), dar atunci când sunt combinate cu alte deprimante ale SNC, pot pune viața în pericol.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Alte droguri

Medicamentele descrise mai sus sunt pilonii principali ai tratamentului pentru tulburările de anxietate, dar uneori se utilizează și alte medicamente pentru aceste afecțiuni.

Beta-blocante

Deși beta-blocantele sunt utilizate în diverse tulburări mintale, eficacitatea lor în astfel de afecțiuni nu a fost dovedită. Medicamentele din acest grup sunt ineficiente atât în tulburările de panică, cât și în cele de anxietate generalizată. De un interes deosebit sunt datele privind utilizarea beta-blocantelor în PTSD, dar chiar și în acest caz nu există date convingătoare care să le confirme eficacitatea. Poate că singura indicație stabilită pentru beta-blocante este „anxietatea de performanță”, care apare, de exemplu, în timpul unui examen sau al unui discurs public și este o formă specifică de fobie socială. Principalul avantaj al acestor medicamente față de benzodiazepinele este efectul lor minim asupra funcțiilor cognitive. Pentru „anxietatea de performanță”, beta-blocantele sunt prescrise o singură dată, dar administrarea repetată este posibilă dacă este necesar. Cel mai adesea, propranololul este utilizat într-o doză de 10 până la 40 mg - trebuie administrat cu o oră înainte de spectacol. Trebuie menționat că aceste medicamente sunt ineficiente în forma generalizată de fobie socială.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Agoniști ai receptorilor alfa-alergenici

Conform unei teorii, hiperactivitatea neuronilor locus coeruleus joacă un rol important în patogeneza tulburării de panică și a stărilor de anxietate asociate. Deoarece clonidina, agonistă a receptorilor alfa 2-adrenergici, reduce excitabilitatea neuronilor locus coeruleus, ar putea fi eficientă în aceste tulburări. Această presupunere a fost confirmată într-un studiu privind sindromul de sevraj la dependenții de droguri, care este însoțit de anxietate și activitate crescută a neuronilor locus coeruleus. S-a dovedit că clonidina are un efect pozitiv în această afecțiune și poate fi utilizată ca agent auxiliar. Studiile clinice controlate indică faptul că clonidina poate avea un efect moderat și în tulburarea de panică, dar efectele secundare îi limitează utilizarea.

[ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ], [ 41 ], [ 42 ], [ 43 ]

Anticonvulsivante

Există un interes tot mai mare pentru utilizarea anticonvulsivantelor în diverse tulburări mintale. Efectul carbamazepinei și acidului valproic în tulburarea bipolară a fost cel mai bine studiat. Utilizarea anticonvulsivantelor la pacienții cu tulburare bipolară a fost determinată de date experimentale. Studiile unui model de laborator al epilepsiei pe animale au relevat fenomene neurobiologice caracteristice tulburării bipolare. Datele preliminare indică faptul că acidul valproic poate fi eficient în tulburarea de panică, dar acest rezultat trebuie confirmat în studii clinice randomizate. Există, de asemenea, date despre utilizarea cu succes a acidului valproic în PTSD. În prezent, acidul valproic este considerat un medicament de linia a treia în tratamentul tulburărilor de anxietate. Este indicat în cazurile de ineficacitate a altor medicamente în prezența posibilelor semne de tulburare bipolară.

Alte antidepresive care acționează asupra transmiterii serotoninergice și noradrenergice. Trazodona este un antidepresiv care activează sistemul serotoninergic, posibil prin intermediul metabolitului său, meta-clorofenilpiperazina. Deși trazodona nu este un medicament de primă linie pentru majoritatea tulburărilor de anxietate, s-a demonstrat că este eficientă în tulburarea de anxietate generalizată într-un studiu clinic randomizat. Trazodona nu are un efect semnificativ asupra conducerii cardiace, dar poate provoca hipotensiune ortostatică. Priapismul este un efect secundar rar, dar semnificativ al medicamentului.

Au apărut o serie de medicamente noi care au unele dintre proprietățile agenților tradiționali utilizați pentru tratarea tulburărilor de anxietate. Acestea includ venlafaxina, care blochează recaptarea atât a serotoninei, cât și a norepinefrinei. Poate fi eficientă în tulburarea de panică, dar experiența cu utilizarea sa este limitată. Nefazodona, care este înrudită structural cu trazodona și, la fel ca aceasta, este metabolizată în clorofenilpiperazină, poate avea, de asemenea, efecte benefice în unele tulburări de anxietate. Datele preliminare indică faptul că ritanserina, un antagonist al receptorilor 5-HT2, nu este eficientă în tulburările de anxietate. Alte medicamente serotoninergice care pot avea efecte benefice în tulburările de anxietate includ odansetronul, un antagonist al receptorilor 5-HT3. Datele preliminare sugerează că este eficientă în tulburarea de anxietate generalizată.

[ 44 ], [ 45 ], [ 46 ], [ 47 ]

Tratamente experimentale

Cercetările fundamentale în domeniul tulburării de panică oferă noi opțiuni de tratament pentru această afecțiune și alte tulburări de anxietate. Pe baza ipotezei unui posibil rol al mecanismelor dependente de calciu în sistemul de mesagerie secundară în tulburările mintale, oamenii de știință au investigat eficacitatea inozitolului în tulburarea de panică, tulburarea obsesiv-compulsivă și depresia majoră. Deși un mic studiu clinic controlat a arătat rezultate pozitive în tratamentul tulburării de panică, această terapie este încă considerată experimentală. Pe baza datelor privind relația dintre hiperventilație și fluxul sanguin cerebral în tulburarea de panică, a fost întreprins un studiu asupra antagoniștilor de calciu, care a arătat un anumit efect pozitiv. Având în vedere că perfuzia de colecistokinină poate provoca atacuri de panică la persoanele predispuse la acestea, antagoniștii receptorilor de colecistokinină sunt în prezent dezvoltați ca potențiali agenți antipanici și anxiolitici.

[ 48 ], [ 49 ]