Sindromul Martin-Bell

Sindromul Martin-Bell a fost descris în 1943 de către medici, după care a fost numit. Boala este o tulburare genetică constând în retard mintal. În 1969, au fost identificate modificări ale cromozomului X (fragilitate în partea distală a brațului) caracteristice acestei boli. În 1991, oamenii de știință au descoperit gena responsabilă de dezvoltarea acestei boli. Această boală este numită și „sindromul X fragil”. Atât băieții, cât și fetele sunt susceptibili la boală, dar băieții sunt mai des (de 3 ori) afectați.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Epidemiologie

Sindromul Martin-Bell este o boală destul de frecventă: 0,3-1,0 din 1.000 de bărbați suferă de această boală, iar 0,2-0,6 din 1.000 de femei. Mai mult, copiii cu sindrom Martin-Bell se nasc pe toate continentele cu aceeași frecvență. Evident, naționalitatea, culoarea pielii, forma ochilor, condițiile de viață și bunăstarea oamenilor nu influențează apariția bolii. Frecvența apariției acesteia este comparabilă doar cu frecvența sindromului Down (1 boală din 600-800 de nou-născuți). O cincime dintre purtătorii de sex masculin ai genei modificate sunt sănătoși, nu prezintă anomalii clinice sau genetice, restul prezintă semne de retard mintal de la forme ușoare la forme severe. Printre purtătoarele de sex feminin, puțin peste o treime sunt bolnave.

Sindromul X fragil afectează aproximativ 1 din 2.500–4.000 de bărbați și 1 din 7.000–8.000 de femei. Prevalența purtătorilor în rândul femeilor este estimată la 1 din 130–250; prevalența purtătorilor în rândul bărbaților este estimată la 1 din 250–800.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Cauze Sindromul Martin-Bell

Sindromul Martin-Bell se dezvoltă din cauza încetării complete sau parțiale a producției de către organism a unei proteine specifice. Acest lucru se întâmplă din cauza lipsei de răspuns din partea genei FMR1, localizată în cromozomul X. Mutația apare ca urmare a restructurării genei din variante structurale instabile ale stărilor genetice (alele) și nu de la bun început. Boala se transmite doar pe linie masculină, iar bărbatul poate să nu fie neapărat bolnav. Purtătorii de sex masculin transmit gena fiicelor lor într-o formă neschimbată, astfel încât retardul lor mintal nu este evident. Odată cu transmiterea ulterioară a genei de la mamă la copiii ei, gena suferă mutații și apar toate semnele caracteristice acestei boli.

[ 13 ], [ 14 ]

Factori de risc

Un factor de risc evident este ereditatea. Cu cât sunt implicate mai multe generații în aceste mutații, cu atât boala este mai gravă. Nu s-a studiat încă de ce se modifică structura aparatului genetic.

[ 15 ], [ 16 ]

Patogeneza

Patogeneza sindromului Martin-Bell se bazează pe mutații ale aparatului genetic, care duc la blocarea producției de proteine FMR, o proteină vitală organismului, în special în neuroni, și este prezentă în diverse țesuturi. Cercetările arată că proteinele FMR sunt implicate direct în procesele de reglare a traducerilor care au loc în țesutul cerebral. Absența acestei proteine sau producția sa limitată de către organism duce la retard mintal.

În patogeneza bolii, hipermetilarea genelor este considerată o tulburare cheie, dar încă nu a fost posibil să se identifice definitiv mecanismul de dezvoltare a acestei tulburări.

Totodată, a fost descoperită și heterogenitatea locusului patologiei, care este asociată cu polialelismul, precum și cu polilocusul. A fost determinată prezența variantelor alelice de dezvoltare a bolii, care sunt cauzate de existența mutațiilor punctuale, precum și de distrugerea genei de tip FMRL.

Pacienții prezintă, de asemenea, 2 tripleți fragili sensibili la acidul folic, situați la 300 kb, precum și la 1,5-2 milioane de pb din tripletul fragil care conține gena FMR1. Mecanismul mutațiilor care apar în genele FRAXE și FRAXF (acestea sunt identificate în tripleții fragili menționați mai sus) este legat de mecanismul tulburărilor din sindromul Martin Bell. Acest mecanism este cauzat de răspândirea repetițiilor GCC și CGG, care provoacă metilarea așa-numitelor insule CpG. Pe lângă forma clasică a patologiei, există și 2 tipuri rare care diferă datorită expansiunii repetițiilor trinucleotidice (în meioza masculină și feminină).

S-a constatat că în forma clasică a sindromului, pacientului îi lipsește o proteină nucleocitoplasmatică specială de tip FMR1, care îndeplinește funcția de legare a diferitelor ARNm. În plus, această proteină promovează formarea unui complex care ajută la desfășurarea proceselor de translație în interiorul ribozomilor.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

Simptome Sindromul Martin-Bell

Cum să recunoști boala la copii? Care sunt primele semne? În primele luni de viață ale unui copil, este imposibil să recunoști simptomul Martin-Bell, cu excepția faptului că uneori se observă o scădere a tonusului muscular. După un an, tabloul clinic al bolii este mai evident: copilul începe să meargă și să vorbească târziu, uneori vorbirea este complet absentă. Este hiperactiv, își flutură brațele la întâmplare, se teme de mulțime și zgomot, este încăpățânat, are izbucniri ascuțite de furie, instabilitate emoțională, apar crize epileptice, nu stabilește contact vizual. La pacienții cu sindrom Martin-Bell, boala este dezvăluită și de aspectul lor: urechile sunt proeminente și mari, fruntea este grea, fața este alungită, bărbia este proeminentă, strabism, mâini și picioare late. De asemenea, se caracterizează prin tulburări endocrine: adesea greutate mare, obezitate, testicule mari la bărbați, pubertate precoce.

În rândul pacienților cu sindrom Martin-Bell, nivelul de inteligență variază foarte mult: de la retard mintal ușor până la cazuri severe. Dacă o persoană normală are un coeficient de inteligență (IQ) de 100 în medie, iar un geniu are 130, atunci persoanele susceptibile la boală au 35-70.

Toate simptomele clinice ale patologiei pot fi caracterizate printr-o triadă de manifestări principale:

• oligofrenie (IQ 35-50);
• dismorfofobie (se observă urechi proeminente și prognatism);
• macroorhidia, care apare după debutul pubertății.

Aproximativ 80% dintre pacienți au și prolaps de valvă bicuspidă.

Cu toate acestea, forma completă a sindromului se manifestă doar la 60% dintre toți pacienții. La 10% se detectează doar retard mintal, iar la restul, boala se dezvoltă cu o combinație diferită de simptome.

Printre primele semne ale bolii, care apar la o vârstă fragedă:

• copilul bolnav prezintă un retard mintal semnificativ în comparație cu dezvoltarea altor colegi;
• tulburări de atenție și concentrare;
• încăpățânare puternică;
• copiii încep să meargă și să vorbească destul de târziu;
• se observă hiperactivitate și tulburări de dezvoltare a vorbirii;
• accese de furie foarte puternice și incontrolabile;
• se poate dezvolta mutismul - aceasta este o lipsă completă de vorbire la un copil;
• bebelușul experimentează anxietate socială și este capabil să intre în panică din cauza zgomotelor puternice sau a oricăror alte sunete puternice;
• copilul își flutură brațele incontrolabil și haotic;
• se observă timiditate, copilul se teme să se afle în locuri aglomerate;
• apariția diferitelor idei obsesive, stare emoțională instabilă;
• Bebelușul poate fi reticent în a stabili contact vizual cu oamenii.

La adulți, se observă următoarele simptome ale patologiei:

• aspect specific: o față alungită cu frunte grea, urechi mari și proeminente, o bărbie puternic proeminentă;
• picioare plate, otită și strabism;
• pubertatea apare destul de devreme;
• se poate dezvolta obezitatea;
• Destul de des, în sindromul Martin-Bell se observă defecte cardiace;
• la bărbați se observă mărirea testiculelor;
• articulațiile articulațiilor devin foarte mobile;
• greutatea și înălțimea cresc brusc.

Diagnostice Sindromul Martin-Bell

Pentru a diagnostica sindromul Martin Bell, trebuie să contactați un genetician calificat. Diagnosticul se pune după teste genetice specifice care vă permit să identificați cromozomul defect.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Teste

Într-un stadiu incipient al bolii, se utilizează o metodă citogenetică, în care se prelevează de la pacient un fragment de material celular, la care se adaugă apoi acid folic pentru a provoca modificări ale cromozomilor. După o anumită perioadă de timp, se identifică o zonă a cromozomului în care există o subțiere vizibilă - acesta este un semn al prezenței sindromului X fragil.

Totuși, acest test nu este potrivit pentru diagnosticare în stadiile ulterioare ale bolii, deoarece precizia sa este redusă de utilizarea pe scară largă a multivitaminelor care conțin acid folic.

Diagnosticul integrat al sindromului Martin-Bell este un examen genetic molecular, care constă în determinarea numărului de așa-numite repetiții de trinucleotide din genă.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Diagnosticare instrumentală

O metodă extrem de specifică de diagnostic instrumental este PCR (reacția în lanț a polimerazei), care permite studierea structurii reziduurilor de aminoacizi conținute în cromozomul X și, prin urmare, determinarea prezenței sindromului Martin Bell.

Există, de asemenea, o metodă separată, și mai specifică, de diagnostic patologic - o combinație de PCR și detectare prin electroforeză capilară. Această metodă este extrem de precisă și detectează patologia cromozomială la pacientele cu insuficiență ovariană primară, precum și sindromul ataxic.

Prezența defectului poate fi determinată după efectuarea diagnosticelor EEG. Pacienții cu această boală au o activitate cerebrală bioelectrică similară.

Diagnostic diferentiat

Metodele diferențiate care ajută la suspectarea sindromului includ:

• clinic - 97,5% dintre pacienți prezintă semne evidente de retard mintal (moderat sau profund); 62% au urechi mari și proeminente; 68,4% au bărbia și fruntea mari și proeminente; 68,4% dintre băieți au testicule mărite, 41,4% au particularități de vorbire (viteză de vorbire inegală, volum incontrolabil etc.);
• citogenic - se examinează sângele pentru cultura limfocitelor, se determină numărul de celule cu cromozom X fragil la 100 de celule studiate;
• Electroencefalografie - se înregistrează modificările impulsurilor electrice ale creierului specifice sindromului Martin-Bell.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Tratament Sindromul Martin-Bell

În tratamentul pacienților adulți se utilizează antidepresive cu psihostimulante. Procesul terapiei medicamentoase este monitorizat constant de un psiholog și psihiatru. În plus, în clinici private se efectuează proceduri de microinjecție cu medicamente precum Cerebrolysin (sau derivații săi), precum și citomedicine (cum ar fi Solcoseryl sau Lidase).

În dezvoltarea sindromului ataxic, se utilizează medicamente anticoagulante și nootropice. În plus, sunt prescrise amestecuri de aminoacizi și angioprotectoare. Femeilor cu insuficiență ovariană primară li se prescrie un tratament corectiv cu medicamente pe bază de plante și estrogeni.

Antagoniștii receptorilor de glutamină sunt, de asemenea, utilizați în tratament.

În mod tradițional, tratamentul sindromului Martin-Bell implică utilizarea de medicamente care afectează simptomele bolii, dar nu și cauza acesteia. Această terapie implică prescrierea de antidepresive, neuroleptice și psihostimulante. Nu toate medicamentele sunt indicate pentru utilizare la copii, așa că lista de medicamente este destul de limitată. Neurolepticele care pot fi utilizate după 3 ani (cea mai veche vârstă pentru prescrierea lor) includ haloperidol în picături și comprimate, clorpromazină în soluție și periciazină în picături. Astfel, doza de haloperidol pentru copii se calculează în funcție de greutatea corporală. Pentru adulți, doza este prescrisă individual. Se administrează oral, începând cu 0,5-5 mg de 2-3 ori pe zi, apoi doza este crescută treptat până la 10-15 mg. Când apare o ameliorare, se trece la o doză mai mică pentru a menține starea obținută. În caz de agitație psihomotorie, se prescriu 5-10 mg intramuscular sau intravenos, fiind posibile mai multe repetări după 30-40 de minute. Doza zilnică nu trebuie să depășească 100 mg. Sunt posibile reacții adverse sub formă de greață, vărsături, spasme musculare, creștere a presiunii, aritmie etc. Persoanele în vârstă trebuie să ia măsuri de precauție speciale, deoarece au fost înregistrate cazuri de stop cardiac brusc și pot apărea diskinezie tardivă (mișcări involuntare).

Antidepresivele cresc activitatea structurilor cerebrale, ameliorează depresia, tensiunea și îmbunătățesc starea de spirit. Aceste medicamente, recomandate pentru utilizare de la 5-8 ani pentru sindromul Martin-Bell, includ clomipromina, sertralina, fluoxetina și fluvoxamina. Astfel, fluoxetina se administrează oral în timpul meselor de 1-2 ori (de preferință în prima jumătate a zilei), începând cu 20 mg pe zi, crescând la 80 mg dacă este necesar. Persoanelor vârstnice nu li se recomandă o doză mai mare de 60 mg. Cursul tratamentului este stabilit de medic, dar nu mai mult de 5 săptămâni.

Posibile reacții adverse: amețeli, anxietate, tinitus, pierderea poftei de mâncare, tahicardie, edeme etc. Se recomandă prudență la prescrierea la vârstnici, la persoanele cu boli cardiovasculare și diabet.

Psihostimulantele sunt medicamente psihotrope utilizate pentru a îmbunătăți percepția stimulilor externi: ascuțesc auzul, reacțiile de răspuns și vederea.

Diazepamul este prescris ca sedativ pentru nevroze, anxietate, crize epileptice și convulsii. Se administrează oral, intravenos, intramuscular, rectal (în rect). Se prescrie individual, în funcție de severitatea bolii, cu cele mai mici doze de 5-10 mg, zilnic - 5-20 mg. Durata tratamentului este de 2-3 luni. Pentru copii, doza se calculează ținând cont de greutatea corporală și de caracteristicile individuale. Reacțiile adverse includ letargie, apatie, somnolență, greață, constipație. Este periculos să se combine cu alcoolul, fiind posibilă dependența de medicament.

În tratamentul sindromului Martin-Bell, s-au înregistrat cazuri de ameliorare a stării și odată cu introducerea de medicamente fabricate din material animal (creier): cerebrolizat, cerebrolizină, cerebrolizat-M. Principalele componente ale acestor medicamente sunt peptidele care promovează producerea de proteine în neuroni, completând astfel proteina lipsă. Cerebrolizina se administrează sub formă de jet de 5-10 ml, cursul tratamentului constând în 20-30 de injecții. Medicamentul este prescris copiilor de la vârsta de un an, administrându-se intramuscular în fiecare zi 1-2 ml timp de o lună. Sunt posibile sesiuni repetate de administrare. Reacțiile adverse sub formă de febră, contraindicat femeilor însărcinate.

Au existat încercări de a trata boala cu acid folic, dar s-a îmbunătățit doar aspectul comportamental (nivelul de agresivitate și hiperactivitate a scăzut, vorbirea s-a îmbunătățit) și nimic nu s-a schimbat la nivel intelectual. Pentru a îmbunătăți starea bolii, se prescrie acid folic, se indică metode de fizioterapie, logopedie, corecție pedagogică și socială.

Preparatele cu litiu sunt, de asemenea, considerate eficiente, deoarece ajută la îmbunătățirea adaptării pacientului la mediul social, precum și a activității cognitive. În plus, ele reglează și comportamentul său în societate.

Utilizarea plantelor medicinale pentru sindromul Martin-Bell este posibilă ca antidepresive. Printre plantele medicinale care ajută la ameliorarea tensiunii, anxietății și la îmbunătățirea somnului se numără valeriana, menta, cimbrul, sunătoarea și mușețelul. Infuziile se prepară după cum urmează: pentru 1 linguriță de plante medicinale uscate, veți avea nevoie de un pahar cu apă clocotită, decocturile se infuzează timp de cel puțin 20 de minute, luându-se în principal seara înainte de culcare sau după-amiaza. O lingură de miere ar fi un adaos bun.

Tratament de fizioterapie

Pentru a elimina manifestările neurologice, se efectuează proceduri fizioterapeutice speciale - cum ar fi exerciții în piscină, relaxare musculară și acupunctură.

Tratament chirurgical

O etapă importantă a tratamentului este considerată și metodele de chirurgie plastică - operații care ajută la îmbunătățirea aspectului pacientului. Se efectuează chirurgie plastică a membrelor și auriculelor, precum și a organelor genitale. De asemenea, se efectuează corectarea ginecomastiei cu epispadias, precum și a altor defecte de aspect.

Profilaxie

Singura metodă de prevenire a bolii este screeningul prenatal al femeilor însărcinate. Există examinări speciale care permit detectarea precoce a patologiei, după care se recomandă întreruperea sarcinii. Ca alternativă, se utilizează FIV, care poate ajuta copilul să moștenească un cromozom X sănătos.

Prevenirea bolii depinde de dacă mutația genetică a reapărut sau a fost moștenită. Pentru aceasta, se efectuează diagnostic genetic molecular. Faptul că testul nu a evidențiat „cromozomul X fragil” la rude vorbește în favoarea „prospețimii” mutației, ceea ce înseamnă că riscul de a avea un copil cu sindrom Martin-Bell este foarte mic. În familiile în care există persoane bolnave, testul va ajuta la evitarea repetatei cazuri.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Prognoză

Prognosticul pentru sindromul Martin-Bell este favorabil pe viață, dar nu și pentru recuperare. Speranța de viață depinde de severitatea bolii și de defectele asociate. Pacientul poate duce o viață normală. În formele severe ale sindromului Martin-Bell, pacienții prezintă risc de invaliditate pe tot parcursul vieții.

Speranța de viață

Sindromul Martin Bell nu are un impact negativ serios asupra sănătății, astfel încât speranța de viață a majorității persoanelor care au fost diagnosticate cu această patologie nu diferă de indicatorii standard.

[ 37 ], [ 38 ], [ 39 ]