Sindromul Klinefelter

Sindromul Klinefelter, 47,XXY, este un exemplu clinic de tulburare a cromozomilor sexuali.

Boala Klinefelter este caracterizată prin prezența a cel puțin unui cromozom X suplimentar la băieți, ceea ce duce la o pubertate afectată la aceștia. A fost descrisă clinic pentru prima dată de Klinefelter în 1942. Frecvența populației este de 1:1000 de bărbați. Sindromul Klinefelter apare la aproximativ 1/800 de băieți născuți vii. Copilul primește cromozomul X suplimentar de la mamă în 60% din cazuri.

[ 1 ]

Ce cauzează boala Klinefelter?

În majoritatea cazurilor, în gameții părinților apare o divergență anormală a cromozomilor sexuali. Apar și variante mozaice, de exemplu 47, XXY/46, XY.

Sindromul Klinefelter este cauzat de o anomalie cromozomială, reprezentată cel mai tipic ca 47XXY. Formele mozaic, 46XY/47XXY, sunt mult mai puțin frecvente. Următoarele forme sunt descrise ca variante cariotipice cazuitice: 48XXXY, 47XXY/46XX, 47XXY/45XO. Există, de asemenea, observația unui pacient cu cariotipul 47XXYY46XX/45XO. Cauza acestor anomalii cromozomiale, un cromozom X suplimentar în cariotipul masculin, poate fi nedisjuncția cromozomului X în timpul primei sau celei de-a doua diviziuni meiotice sau divergența mitotică afectată a cromozomilor în timpul dezvoltării zigotului (variante mozaic). Analiza ADN-ului a relevat că 53% dintre pacienții cu sindrom Klinefelter aveau un cromozom suplimentar de origine paternă, ceea ce a fost o consecință a nedisjuncției în timpul primei diviziuni meiotice. 43% dintre pacienți aveau un cromozom suplimentar de origine maternă ca urmare a patologiei primei și celei de-a doua diviziuni meiotice. Se pare că nu există diferențe în fenotip la pacienții cu un cromozom X suplimentar matern sau patern. Frecvența nașterilor de băieți cu sindrom Klinefelter crește odată cu vârsta maternă. Nu s-a constatat o astfel de dependență de vârsta paternă. Prezența unui cromozom X suplimentar în cariotipul masculin nu afectează diferențierea testiculelor și formarea organelor genitale de tip masculin. Cu toate acestea, activitatea vitală a celulelor germinale este afectată, spermatogeneza este absentă. Motivul pentru aceasta este activitatea cromozomului X suplimentar în celulele germinale care în mod normal au un set haploid de cromozomi. S-a demonstrat că în celulele germinale ale ovarului fătului la fete, reactivarea celui de-al doilea cromozom X are loc înainte de intrarea în meioză (în mod normal, doar unul este activat). La băieții cu cariotip XXY, procesul pre-meiotic de reactivare a celui de-al doilea cromozom X este, de asemenea, păstrat, dar procesul de divergență este perturbat, iar celula germinală poate conține doi cromozomi X activi, ceea ce duce la moartea acesteia deja în primele zile după reactivarea cromozomului X. La bărbații adulți cu sindrom Klinefelter, la analiza spermatozoizilor, celulele germinale conservate singulare aveau doar un set normal de cromozomi haploizi.

Patogeneza sindromului Klinefelter

Prezența unui cromozom X suplimentar duce la aplazia epiteliului testicular, care ulterior se hialinizează. Aceasta duce la azoospermie și infertilitate la pacienții adulți.

[ 2 ]

Simptomele sindromului Klinefelter

La naștere, sindromul Klinefelter nu se manifestă clinic. Există numeroase variante clinice descrise, privind atât anomalii ale statusului sexual, cât și tulburări somatice în sindromul Klinefelter. Nu a fost identificat un model general de influență a cariotipului asupra fenotipului, dar pacienții cu un cariotip mozaic cu o clonă masculină normală 47XXY/46XY au tulburări mai puțin severe.

Primele semne fenotipice distincte ale bolii apar în perioadele pre- și pubertale ale ontogenezei. Înainte de pubertate, băieții pot avea criptorhidie (de obicei bilaterală) și un penis mic. 50% dintre băieți au retard mintal moderat, însoțit de tulburări de comportament și dificultăți în contactul cu semenii. Băieții au de obicei o lungime corporală peste media vârstei lor. Sunt caracteristice membrele relativ lungi și depunerea excesivă de grăsime de tip feminin (tipul corporal eunucoid).

Caracteristicile sexuale secundare apar târziu. Cel mai caracteristic simptom al sindromului Klinefelter este hipoplazia testiculelor și a penisului (hipogonadism și hipogenitalism). Ginecomastia este detectată la 50% dintre pacienți în timpul pubertății. Există o ușoară scădere a inteligenței, ceea ce afectează performanța școlară. Pacienții adulți sunt predispuși la alcoolism, dependență de droguri, homosexualitate și comportament antisocial, în special sub stres.

Pubertatea începe de obicei la o vârstă normală, dar părul facial este adesea rar. Acești copii sunt predispuși la dificultăți de învățare, iar mulți au inteligență verbală redusă, percepție auditivă și procesare a informațiilor afectate și abilități de citire afectate. Variabilitatea clinică este considerabilă, mulți băieți și bărbați cu cariotipul 47,XXY având un aspect și o inteligență normale.

În pubertate, creșterea secundară a pilozității apare la momentul obișnuit și se observă și o mărire a penisului. Cu toate acestea, volumul testiculelor crește doar ușor, de obicei nedepășind 8 ml; testiculele au o consistență densă. Ginecomastia pubertară, adesea destul de timpurie, este detectată la 40-50% dintre băieți. Acești pacienți prezintă ulterior un risc crescut de a dezvolta carcinom mamar. Maturarea osoasă corespunde de obicei vârstei la momentul inițierii pubertății, dar diferențierea ulterioară a oaselor scheletice este întârziată din cauza secreției insuficiente de testosteron. Creșterea liniară a membrelor continuă până la 18-20 de ani, ceea ce duce la formarea unor proporții corporale eunuchoide; înălțimea finală a pacienților este de obicei mai mare decât înălțimea părinților lor. Involuția postpubertară a testiculelor duce la hipogonadism și pierderea fertilității. Examenul histologic relevă hialinoza tubulilor seminiferi și absența spermatogenezei. Numărul de celule Leydig poate fi normal, dar acestea se atrofiază odată cu vârsta.

Pe lângă simptomele tulburărilor de dezvoltare sexuală, pacienții cu sindrom Klinefelter pot prezenta o serie de anomalii congenitale ale țesutului osos: clinodactilie, deformare a sternului, cubitus valgus, coxa valga, hipertelorism, micrognație, palat „gotic” etc. Boala este adesea însoțită de defecte cardiovasculare congenitale. Neoplasmele maligne sunt adesea detectate la pacienți, în special, existând informații despre frecvența ridicată a tumorilor cu celule germinale.

Mozaicismul apare în 15% din cazuri. Acești bărbați pot avea copii. Unii bărbați pot avea 3, 4 sau chiar 5 cromozomi X, împreună cu un cromozom Y. Pe măsură ce numărul de cromozomi X crește, severitatea retardului mintal și a defectelor de dezvoltare crește.

[ 3 ], [ 4 ]

Clasificarea sindromului Klinefelter

Diagnosticul indică o variantă citogenetică a sindromului.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Diagnosticul sindromului Klinefelter

Sindromul Klinefelter este adesea descoperit în timpul unei evaluări a infertilității (probabil toți bărbații 47,XXY sunt sterili). Dezvoltarea testiculară variază de la structuri tubulare hialinizate, nefuncționale, până la o anumită producție de spermatozoizi; se observă adesea o excreție urinară crescută a hormonului foliculostimulant.

Dacă există semne fenotipice ale sindromului Klinefelter, se determină cromatina sexuală. Dacă testul este pozitiv, este indicată cariotiparea. În majoritatea cazurilor, se detectează cariotipul 47, XXY sau varianta sa mozaică. Cu toate acestea, se întâlnesc și alte variante citogenetice ale sindromului, de exemplu, 48, XXXY; 48, XXYY.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Caracteristicile funcțiilor gonadotropice și gonadale

La vârsta prepubertală, nivelurile de LH, FSH și T la băieții cu sindrom Klinefelter sunt de obicei normale. Până la începutul pubertății, nivelul de FSH crește, iar până la vârsta de 14-15 ani depășește deja semnificativ norma. Nivelul de testosteron până la pubertate crește de obicei, dar concentrația sa nu atinge norma. Nivelul de LH în timpul pubertății este normal, dar ulterior, pe măsură ce nivelul de testosteron scade, concentrația de LH crește. Reacția LH și FSH la introducerea GnRH este de obicei de natură hiperergică deja în stadiile incipiente ale pubertății.

Procesul de formare a deficitului de androgeni, care este secundar deteriorării primare a epiteliului germinativ al testiculelor, nu este în prezent pe deplin înțeles. Moartea prematură a epiteliului spermatogen duce la un deficit de celule Sertoli care secretă inhibină, un regulator natural al secreției de FSH la bărbați. Drept urmare, nivelul de FSH la pacienți este crescut încă de la începutul pubertății. Cu toate acestea, producția de testosteron și secreția de LH nu sunt afectate în primii ani de pubertate și postpubertate, abia mai târziu existând o scădere a secreției de testosteron și o creștere a secreției de LH - dezvoltarea hipogonadismului hipergonadotrop. Evident, epiteliul germinativ și celulele Sertoli au un anumit efect trofic asupra celulelor Leydig interstițiale, iar absența efectului lor trofic face imposibilă secreția normală de testosteron.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Diagnosticul diferențial al sindromului Klinefelter

În cazurile în care există semne de sindrom Klinefelter cu un cariotip normal (46, XY), trebuie excluse alte forme de hipogonadism.

[ 23 ], [ 24 ]

Cum se tratează boala Klinefelter?

În timpul pubertății, se administrează tratamente cu androgeni, care promovează formarea caracteristicilor sexuale secundare, dar infertilitatea nu este vindecată.

La adolescenții cu sindrom Klinefelter, în ciuda deficitului parțial de androgeni, terapia cu esteri de testosteron conform schemei standard trebuie prescrisă de la vârsta de 13-14 ani. Preparatele androgenice îmbunătățesc semnificativ adaptarea și inteligența adolescentului, previn dezvoltarea eunuchoidismului. Observarea pe termen lung a adolescenților cu sindrom Klinefelter a arătat că terapia precoce cu preparate de testosteron crește semnificativ inteligența pacienților adulți, capacitatea lor de muncă și adaptarea socială.

[ 25 ]

Evaluarea eficacității tratamentului

Criteriul pentru eficacitatea tratamentului este dezvoltarea caracteristicilor sexuale secundare.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Complicații și efecte secundare ale tratamentului

Introducerea esterilor de testosteron poate provoca retenție de lichide și agitație în primele zile după injectare.

Monitorizarea ambulatorie este efectuată de un endocrinolog.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Care este prognosticul sindromului Klinefelter?

Sindromul Klinefelter are un prognostic diferit și depinde de forma bolii, de tulburările hormonale și somatice combinate. Terapia de substituție cu hormoni sexuali este pe tot parcursul vieții.