Reglarea secreției hormonale de către testicule

Rolul fiziologic important al testiculelor explică complexitatea ordonării funcțiilor lor. Trei hormoni ai glandei pituitare anterioare au o influență directă asupra lor: hormonul foliculostimulant, hormonul luteinizant și prolactina. După cum am menționat deja, LH și FSH sunt glicoproteine formate din 2 subunități polipeptidice, subunitatea α în ambii hormoni (și TSH) fiind aceeași, iar specificitatea biologică a moleculei este determinată de subunitatea β, care dobândește activitate după combinarea cu subunitatea α a oricărei specii animale. Prolactina conține un singur lanț polipeptidic. Sinteza și secreția hormonului luteinizant și a hormonului foliculostimulant sunt la rândul lor controlate de factorul hipotalamic - hormonul de eliberare a gonadotropinei (sau luliberina), care este o decapeptidă și este produsă de nucleii hipotalamusului în vasele portale ale glandei pituitare. Există dovezi ale implicării sistemelor monoaminergice și a prostaglandinelor (seria E) în reglarea producției de lulliberină.

Prin legarea la receptori specifici de pe suprafața celulelor pituitare, luliberina activează adenilat ciclaza. Cu participarea ionilor de calciu, aceasta duce la o creștere a conținutului de cAMP în celulă. Încă nu este clar dacă natura pulsantă a secreției hormonului luteinizant hipofizar se datorează influențelor hipotalamice.

Hormonul eliberator de LH stimulează secreția atât a hormonului luteinizant, cât și a hormonului foliculostimulant. Raportul acestora depinde de condițiile în care glanda pituitară secretă acești hormoni. Astfel, pe de o parte, o injecție intravenoasă de hormon eliberator de LH duce la o creștere semnificativă a nivelului sanguin al hormonului luteinizant, dar nu și a hormonului foliculostimulant. Pe de altă parte, o perfuzie pe termen lung de hormon eliberator este însoțită de o creștere a conținutului ambelor gonadotropine în sânge. Se pare că efectul hormonului eliberator de LH asupra glandei pituitare este modulat de factori suplimentari, inclusiv steroizii sexuali. Hormonul eliberator de LH controlează în primul rând sensibilitatea glandei pituitare la astfel de efecte de modelare și este necesar nu numai pentru a stimula secreția de gonadotropine, ci și pentru a o menține la un nivel relativ scăzut (bazal). Secreția de prolactină, așa cum s-a menționat mai sus, este reglată de alte mecanisme. Pe lângă efectul stimulator al TRH, lactotrofele hipofizare resimt și efectul inhibitor al dopaminei hipotalamice, care activează simultan secreția de gonadotropine. Cu toate acestea, serotonina crește producția de prolactină.

Hormonul luteinizant stimulează sinteza și secreția de steroizi sexuali de către celulele Leydig, precum și diferențierea și maturarea acestor celule. Hormonul foliculostimulant probabil sporește reactivitatea lor la hormonul luteinizant prin inducerea apariției receptorilor LH pe membrana celulară. Deși hormonul foliculostimulant este considerat în mod tradițional un hormon care reglează spermatogeneza, fără interacțiunea cu alți regulatori, acesta nu inițiază și nu menține acest proces, care necesită efectul combinat al hormonului foliculostimulant, hormonului luteinizant și testosteronului. Hormonul luteinizant și hormonul foliculostimulant interacționează cu receptori specifici de pe membrana celulelor Leydig și respectiv Sertoli și, prin activarea adenilat ciclazei, cresc conținutul de AMPc din celule, ceea ce activează fosforilarea diferitelor proteine celulare. Efectele prolactinei în testicule sunt mai puțin studiate. Concentrațiile sale mari încetinesc spermatogeneza și steroidogeneza, deși este posibil ca în cantități normale acest hormon să fie necesar pentru spermatogeneză.

Buclele de feedback care se închid la diferite niveluri sunt, de asemenea, de mare importanță în reglarea funcțiilor testiculare. Astfel, testosteronul inhibă secreția de OH. Se pare că această buclă de feedback negativ este mediată doar de testosteronul liber și nu de testosteronul legat în ser de globulina care leagă hormonii sexuali. Mecanismul efectului inhibitor al testosteronului asupra secreției de hormon luteinizant este destul de complex. De asemenea, poate implica conversia intracelulară a testosteronului fie în DHT, fie în estradiol. Se știe că estradiolul exogen suprimă secreția de hormon luteinizant în doze mult mai mici decât testosteronul sau DHT. Cu toate acestea, deoarece DHT exogen are în continuare acest efect și nu este aromatizat, acest ultim proces nu este evident necesar pentru manifestarea efectului inhibitor al androgenilor asupra secreției de hormon luteinizant. Mai mult, însăși natura modificării secreției pulsului de hormon luteinizant sub influența estradiolului, pe de o parte, și a testosteronului și DHT, pe de altă parte, este diferită, ceea ce poate indica o diferență în mecanismul de acțiune al acestor steroizi.

În ceea ce privește hormonul foliculostimulant, dozele mari de androgeni sunt capabile să inhibe secreția acestui hormon hipofizar, deși concentrațiile fiziologice de testosteron și DHT nu au acest efect. În același timp, estrogenii inhibă secreția de hormon foliculostimulant chiar mai intens decât hormonul luteinizant. Acum s-a stabilit că celulele canalului deferent produc o polipeptidă cu o greutate moleculară de 15.000-30.000 daltoni, care inhibă în mod specific secreția de hormon foliculostimulant și modifică sensibilitatea celulelor hipofizare secretoare de FSH la luliberină. Această polipeptidă, a cărei sursă este aparent celulele Sertoli, se numește inhibină.

Feedback-ul dintre testicule și centrii care le reglează funcția este, de asemenea, închis la nivel hipotalamus. Țesutul hipotalamus conține receptori pentru testosteron, DHT și estradiol, care leagă acești steroizi cu afinitate ridicată. Hipotalamusul conține, de asemenea, enzime (5a-reductază și aromatază) care transformă testosteronul în DHT și estradiol. Există, de asemenea, dovezi ale unei bucle de feedback scurte între gonadotropine și centrii hipotalamici care produc luliberină. Nu poate fi exclusă o buclă de feedback ultrascurtă în interiorul hipotalamusului, conform căreia luliberina își inhibă propria secreție. Toate aceste bucle de feedback pot include activarea peptidazelor care inactivează luliberina.

Steroizii sexuali și gonadotropinele sunt necesare pentru spermatogeneza normală. Testosteronul inițiază acest proces acționând asupra spermatogoniilor și apoi stimulând diviziunea meiotică a spermatocitelor primare, rezultând formarea spermatocitelor secundare și a spermatidelor tinere. Maturarea spermatidelor în spermatozoizi se realizează sub controlul hormonului foliculostimulant. Nu se știe încă dacă acesta din urmă este necesar pentru menținerea spermatogenezei care a început deja. La un adult cu insuficiență hipofizară (hipofizectomie), după reluarea spermatogenezei sub influența hormonului luteinizant și a terapiei de substituție hormonală foliculostimulantă, producția de spermatozoizi este menținută prin injecții cu LH singur (sub formă de gonadotropină corionică umană). Acest lucru se întâmplă în ciuda absenței aproape complete a hormonului foliculostimulant în ser. Astfel de date ne permit să presupunem că acesta nu este principalul regulator al spermatogenezei. Unul dintre efectele acestui hormon este de a induce sinteza unei proteine care se leagă specific de testosteron și DHT, dar este capabilă să interacționeze cu estrogenii, deși cu o afinitate mai mică. Această proteină care leagă androgenii este produsă de celulele Sertoli. Experimentele pe animale sugerează că ar putea fi un mijloc de a crea o concentrație locală ridicată de testosteron, necesar pentru spermatogeneza normală. Proprietățile proteinei care leagă androgenii din testiculele umane sunt similare cu cele ale globulinei care leagă hormonii sexuali (SHBG), care este prezentă în serul sanguin. Rolul principal al hormonului luteinizant în reglarea spermatogenezei este de a stimula steroidogeneza în celulele Leydig. Testosteronul secretat de acestea, împreună cu hormonul foliculostimulant, asigură producerea de proteine care leagă androgenii de către celulele Sertoli. În plus, așa cum s-a menționat deja, testosteronul afectează direct spermatidele, iar această acțiune este facilitată în prezența acestei proteine.

Starea funcțională a testiculelor fetale este reglată de alte mecanisme. Rolul principal în dezvoltarea celulelor Leydig în stadiul embrionar nu îl joacă gonadotropinele hipofizare ale fătului, ci gonadotropina corionică produsă de placentă. Testosteronul secretat de testicule în această perioadă este important pentru determinarea sexului somatic. După naștere, stimularea testiculelor de către hormonul placentar încetează, iar nivelul de testosteron din sângele nou-născutului scade brusc. Cu toate acestea, după naștere, băieții experimentează o creștere rapidă a secreției de LH și FSH hipofizari, iar deja în a doua săptămână de viață se observă o creștere a concentrației de testosteron în serul sanguin. Până în prima lună de viață postnatală, acesta atinge un maxim (54-460 ng%). Până la vârsta de 6 luni, nivelul gonadotropinelor scade treptat și până la pubertate rămâne la fel de scăzut ca la fete. Nivelurile de testosteron scad, de asemenea, iar nivelurile prepubertale sunt de aproximativ 5 ng%. În acest moment, activitatea generală a axei hipotalamo-hipofizo-testiculară este foarte scăzută, iar secreția de gonadotropină este suprimată de doze foarte mici de estrogeni exogeni, fenomen care nu a fost observat la bărbații adulți. Răspunsul testicular la gonadotropina corionică umană exogenă este menținut. Modificările morfologice ale testiculelor apar la aproximativ șase ani. Celulele care căptușesc pereții tubulilor seminiferi se diferențiază și apar lumenele tubulare. Aceste modificări sunt însoțite de o ușoară creștere a nivelurilor de hormon foliculostimulant și hormon luteinizant din sânge. Nivelurile de testosteron rămân scăzute. Între 6 și 10 ani, diferențierea celulară continuă, iar diametrul tubulilor crește. Ca urmare, dimensiunea testiculelor crește ușor, acesta fiind primul semn vizibil al pubertății iminente. Dacă secreția de steroizi sexuali nu se modifică în perioada prepubertală, atunci cortexul suprarenal produce în acest moment cantități crescute de androgeni (adrenarhă), care pot participa la mecanismul de inducție a pubertății. Acesta din urmă se caracterizează prin schimbări bruște ale proceselor somatice și sexuale: creșterea corpului și maturarea scheletică se accelerează, apar caracteristicile sexuale secundare. Băiatul se transformă într-un bărbat cu o restructurare corespunzătoare a funcției sexuale și a reglării acesteia.

În timpul pubertății, există 5 etape:

• I - prepubertate, diametrul longitudinal al testiculelor nu atinge 2,4 cm;
• II - creșterea timpurie a dimensiunii testiculelor (până la 3,2 cm în diametru maxim), uneori creștere rară a părului la baza penisului;
• III - diametrul longitudinal al testiculelor depășește 3,3 cm, creștere evidentă a părului pubian, începutul unei creșteri a dimensiunii penisului, posibilă creștere a părului în zona axilelor și ginecomastie;
• IV - păr pubian bogat, păr moderat în zona axilelor;
• V - dezvoltarea completă a caracteristicilor sexuale secundare.

După ce testiculele încep să crească în dimensiuni, modificările pubertale continuă timp de 3-4 ani. Natura lor este influențată de factori genetici și sociali, precum și de diverse boli și medicamente. De regulă, modificările pubertale (stadiul II) nu apar până la vârsta de 10 ani. Există o corelație cu vârsta osoasă, care la începutul pubertății este de aproximativ 11,5 ani.

Pubertatea este asociată cu modificări ale sensibilității sistemului nervos central și a hipotalamusului la androgeni. S-a observat deja că la vârsta prepubertală, SNC are o sensibilitate foarte mare la efectele inhibitorii ale steroizilor sexuali. Pubertatea apare într-o perioadă de creștere a pragului de sensibilitate la acțiunea androgenilor prin mecanismul feedback-ului negativ. Ca urmare, producția hipotalamică de luliberină, secreția hipofizară de gonadotropine, sinteza steroizilor în testicule cresc, iar toate acestea duc la maturarea tubulilor seminiferi. Simultan cu o scădere a sensibilității glandei pituitare și a hipotalamusului la androgeni, reacția gonadotrofelor pituitare la luliberina hipotalamică crește. Această creștere se referă în principal la secreția de hormon luteinizant, și nu la hormonul foliculostimulant. Nivelul acestuia din urmă se dublează aproximativ în momentul apariției părului pubian. Deoarece hormonul foliculostimulant crește numărul de receptori pentru hormonul luteinizant, acest lucru asigură răspunsul testosteronului la creșterea nivelului de hormon luteinizant. De la vârsta de 10 ani, există o creștere suplimentară a secreției de hormon foliculostimulant, care este însoțită de o creștere rapidă a numărului și diferențierii celulelor epiteliale ale tubulilor. Nivelul hormonului luteinizant crește ceva mai lent până la vârsta de 12 ani, apoi există o creștere rapidă, iar celulele Leydig mature apar în testicule. Maturarea tubulilor continuă odată cu dezvoltarea spermatogenezei active. Concentrația hormonului foliculostimulant în serul sanguin, caracteristică bărbaților adulți, se stabilește până la vârsta de 15 ani, iar concentrația hormonului luteinizant - până la 17 ani.

O creștere semnificativă a nivelului seric de testosteron se înregistrează la băieți începând cu vârsta de aproximativ 10 ani. Concentrația maximă a acestui hormon apare la vârsta de 16 ani. Scăderea conținutului de SGBT care apare în timpul pubertății contribuie la rândul ei la o creștere a nivelului de testosteron liber din ser. Astfel, modificările ratei de creștere genitală apar chiar și în perioada de niveluri scăzute ale acestui hormon; pe fondul concentrației sale ușor crescute, se modifică vocea și apare creșterea părului la subraț, creșterea părului facial se observă deja la un nivel destul de ridicat („la adult”). O creștere a dimensiunii prostatei este asociată cu apariția secrețiilor nocturne. Libidoul apare în același timp. La mijlocul pubertății, pe lângă o creștere treptată a conținutului de hormon luteinizant din ser și o creștere a sensibilității glandei pituitare la luliberină, se înregistrează creșteri caracteristice ale secreției de hormon luteinizant asociate cu somnul nocturn. Acest lucru se întâmplă pe fondul unei creșteri corespunzătoare a nivelului de testosteron pe timp de noapte și a secreției sale pulsatile.

Se știe că în timpul pubertății au loc numeroase și variate transformări ale metabolismului, morfogenezei și funcțiilor fiziologice, cauzate de influența sinergică a steroizilor sexuali și a altor hormoni (STH, tiroxină etc.).

După finalizarea sa și până la vârsta de 40-50 de ani, funcțiile spermatogene și steroidogene ale testiculelor se mențin la aproximativ același nivel. Acest lucru este evidențiat de rata constantă de producție de testosteron și secreția pulsatilă de hormon luteinizant. Cu toate acestea, în această perioadă, modificările vasculare ale testiculelor cresc treptat, ducând la atrofia focală a tubulilor seminiferi. De la aproximativ vârsta de 50 de ani, funcția gonadelor masculine începe să se diminueze lent. Numărul modificărilor degenerative ale tubulilor crește, numărul de celule germinale din aceștia scade, dar mulți tubuli continuă să desfășoare spermatogeneză activă. Testiculele pot fi reduse în dimensiuni și pot deveni mai moi, numărul de celule Leydig mature crește. La bărbații peste 40 de ani, nivelurile de hormon luteinizant și hormon foliculostimulant din ser cresc semnificativ, în timp ce rata de producție de testosteron și conținutul formei sale libere scad. Cu toate acestea, nivelul general de testosteron rămâne același timp de câteva decenii, deoarece capacitatea de legare a SGLB crește și clearance-ul metabolic al hormonului încetinește. Aceasta este însoțită de o conversie accelerată a testosteronului în estrogeni, al căror conținut total în ser crește, deși nivelul de estradiol liber scade și el. În țesutul testicular și în sângele care curge din acesta, cantitatea tuturor produselor intermediare ale biosintezei testosteronului scade, începând cu pregnenolona. Deoarece la bătrânețe și senilitate cantitatea de colesterol nu poate limita steroidogeneza, se crede că procesele mitocondriale de conversie a primului în pregnenolonă sunt perturbate. De asemenea, trebuie menționat că la bătrânețe, nivelul hormonului luteinizant din plasmă, deși crescut, se pare că această creștere este inadecvată scăderii conținutului de testosteron, ceea ce poate indica modificări ale centrilor hipotalamici sau hipofizari care reglează funcția gonadică. Declinul foarte lent al funcției testiculare odată cu vârsta lasă deschisă întrebarea rolului modificărilor endocrine ca și cauze ale menopauzei masculine.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]