Patogenia nefritei interstițiale

Diversitatea factorilor etiologici face ca patogeneza nefritei tubulointerstițiale să fie ambiguă.

Dezvoltarea nefritei tubulointerstițiale postinfecțioase este asociată cu efectul toxinelor microorganismelor și al antigenelor acestora asupra endoteliului capilarelor interstițiale și a membranei bazale a tubulilor. Aceasta duce la deteriorarea celulară directă, creșterea permeabilității capilare și includerea factorilor inflamatori nespecifici. Pe lângă efectele toxice directe, se dezvoltă și leziuni imunologice ale endoteliului și tubulilor.

Substanțele chimice, sărurile metalelor grele și medicamentele, atunci când sunt eliminate prin rinichi, pot avea, de asemenea, un efect direct și dăunător asupra epiteliului tubular. Cu toate acestea, dezvoltarea reacțiilor imune, în care medicamentele acționează ca alergeni sau haptene, va fi de o importanță primordială pentru dezvoltarea și menținerea inflamației, în special în nefrita tubulointerstițială indusă de medicamente.

În nefropatiile dismetabolice primare și secundare, în principal în cazul tulburărilor metabolismului purinelor și acidului oxalic, cristalele se acumulează în celulele tubulilor și interstițiului și sunt deteriorate prin acțiunea mecanică directă a sărurilor, activarea fagocitozei și eliberarea mediatorilor inflamatori de către macrofage și neutrofile. Ulterior, se dezvoltă sensibilizarea celulară la antigenele marginii în perie a epiteliului tubular și a interstițiului, precum și la antigenele membranei bazale glomerulare.

Dezvoltarea nefritei tubulointerstițiale în disembriogeneza țesutului renal este asociată cu imaturitatea și perturbarea structurii tubulilor, tulburări hemodinamice, posibilă specificitate perturbată a proteinelor structurale ale celulelor tubulare și a membranei bazale a acestora, pe de o parte, și tulburări imune parțiale, pe de altă parte.

Tulburările severe ale circulației sanguine și limfatice, care se dezvoltă atât acut (șoc, colaps, sindromul CID etc.), cât și cronic (cu diverse anomalii de dezvoltare), tulburările urodinamice vor contribui la dezvoltarea distrofiei hipoxice și a atrofiei celulelor tubulare și a endoteliului vascular, activarea macrofagelor și fibroblastelor, ceea ce duce la dezvoltarea proceselor autoimune.

Astfel, în ciuda diversității cauzelor care stau la baza nefritei tubulointerstițiale, patogeneza acesteia implică, fără îndoială, mecanisme imune, tulburări circulatorii și procese membranopatologice.

În dezvoltarea reacțiilor imune în nefrita tubulointerstițială, se pot distinge patru mecanisme:

1. Mecanism citotoxic. Deteriorarea membranei bazale tubulare din cauza impactului diferiților factori (agenți infecțioși, toxine, compuși chimici etc.) duce la eliberarea de autoantigene, pătrunderea acestora în sânge cu producerea ulterioară de autoanticorpi (mecanism autoimun). În plus, diverse medicamente, toxine și alți compuși chimici pot acționa ca haptene și, fiind fixate pe membrana bazală tubulară, îi conferă noi proprietăți antigenice, provocând producerea și depunerea de anticorpi (citotoxicitate mediată imunologic). În plus, este posibilă formarea de anticorpi împotriva antigenelor încrucișate ale microorganismelor și membranei bazale tubulare. Anticorpii formați (IgG) se depun liniar de-a lungul membranei bazale tubulare și în interstițiu, provocând activarea sistemului complementului și deteriorarea celulară, cu dezvoltarea infiltrării celulare și a edemului interstițial.
2. Mecanismul complexului imun. Complexele imune se pot forma atât în patul circulator, cât și in situ. În acest caz, complexele imune circulante conțin adesea antigene extrarenale (de exemplu, microbiene), iar complexele imune in situ se formează adesea cu participarea antigenelor tubulare. În consecință, complexele imune se pot depune nu numai de-a lungul membranei bazale tubulare, ci și perivascular și în interstițiu. Depunerea complexelor imune va duce la activarea sistemului complement, distrugerea celulară a tubulilor și a endoteliului vascular, infiltrarea limfohistiocitară, modificări ale membranei bazale tubulare și dezvoltarea fibrozei.
3. Mecanism reaginic. Dezvoltarea inflamației prin acest mecanism este cauzată de creșterea producției de IgE din cauza atopiei. În acest caz, rinichiul acționează ca un „organ de șoc”. De regulă, prin acest mecanism, apar și alte manifestări ale atopiei (erupție cutanată, eozinofilie). Infiltrarea interstițială se dezvoltă în principal datorită eozinofilelor.
4. Mecanism celular. Acest mecanism se bazează pe acumularea unui grup de limfocite T killer sensibilizate la antigene în tubuli, infiltrarea lor în interstițiu și dezvoltarea unei reacții de hipersensibilitate de tip întârziat. Adesea, se detectează o încălcare a raportului T-helper/T-supresor.

Substanțe care cauzează dezvoltarea nefritei tubulointerstițiale alergice (mediate de IgE)

Peniciline semisintetice Sulfonamide Rifampicină Diuretice (în special tiazide, furosemid) Alopurinol

Azatioprină Antipirină Anticonvulsivante (în special fenitoină) Aur Fenilbutazonă

Inflamația imună duce la creșterea permeabilității vasculare, stază sanguină și dezvoltarea edemului interstițial, ceea ce va duce la compresia tubulilor și vaselor renale. Drept urmare, presiunea intratubulară crește, iar tulburările hemodinamice se agravează. În cazul tulburărilor hemodinamice severe, rata de filtrare glomerulară scade, iar nivelul creatininei și ureei din sânge crește. Compresia tubulilor și tulburările hemodinamice vor duce la distrofie epitelială și disfuncție a tubulilor, în principal la scăderea resorbției apei cu dezvoltarea poliuriei și hipostenuriei, iar ulterior la tulburări electrolitice, acidoză tubulară etc. În cazul ischemiei severe, se poate dezvolta necroză papilară cu hematurie masivă.

Morfologic, nefrita tubulointerstițială acută se caracterizează prin cele mai pronunțate semne de inflamație exudativă: edem interstițial, infiltrație limfohistiocitară focală sau difuză, plasmocitară sau eozinofilă. Infiltratul celular, inițial localizat perivascular, pătrunde în spațiile intertubulare și distruge nefrocitele. Pe lângă necroză, se observă semne de distrofie tubulară: aplatizarea epiteliului până la atrofie completă, îngroșarea, uneori cu dublu contur, membrana bazală, rupturi ale membranei bazale. Glomerulii în nefrita tubulointerstițială acută sunt de obicei intacți.

În nefrita tubulointerstițială cronică, tabloul morfologic este dominat de semne de proliferare a țesutului conjunctiv pe fondul atrofiei tubulare cu dezvoltarea fibrozei peritubulare și îngroșarea membranelor bazale ale tubulilor, scleroză perivasculară, scleroză a papilelor renale și hialinizare a glomerulilor. Infiltratul celular este reprezentat în principal de limfocite și macrofage activate.

Dinamica modificărilor morfologice în nefrita interstițială

Zile de boală	Modificări morfologice
Ziua 1	Edem interstițial, infiltrate celulare cu plasmocite și eozinofile care fagocitoză complexe imune care conțin IgE
Ziua 2	În jurul tubulilor din zona corticală se găsesc infiltrate cu celule mononucleare mari și eozinofile. Celulele epiteliale ale tubulilor conțin numeroase vacuole.
Ziua 5	Edem crescut și răspândirea infiltratelor în interstițiu. Modificări distrofice semnificative la nivelul tubulilor, în special în partea distală.
Ziua 10	Modificările morfologice maxime sunt detectate până în ziua a 10-a. Infiltratele celulare sunt abundente nu numai în interstițiu, ci și în cortex. Există leucocite în glomeruli. Tubulii sunt dilatati, cu incluziuni proteice și cristale de oxalat. Membrana bazală are contururi neclare și este deteriorată.
Zilele 11-120	Inversarea modificărilor morfologice

Examenul imunofluorescent evidențiază depozite liniare (anticorpi) sau granulare (imunocomplexe) de imunoglobuline (IgG, IgE, în nefrita tubulointerstițială acută - IgM) și componenta C3 a complementului pe membrana bazală a tubulilor.

Fenomenele de instabilitate a membranelor celulare și activarea proceselor de peroxidare lipidică a citomembranelor sunt exprimate în grade diferite în nefrita tubulointerstițială de orice origine. Cu toate acestea, ele dobândesc cea mai mare semnificație în nefrita tubulointerstițială, care s-a dezvoltat ca urmare a tulburărilor metabolice. În majoritatea cazurilor, instabilitatea primară a membranelor epiteliale tubulare este una dintre cauzele cristaluriei. Din cauza predispoziției genetice sau a efectelor toxice și hipoxice, procesele de peroxidare lipidică sunt perturbate cu formarea de radicali liberi, forme toxice de oxigen, ceea ce duce la acumularea de produse toxice secundare ale peroxidării lipidice, în special dialdehida malonică. În paralel cu activarea proceselor de peroxidare lipidică în nefrita tubulointerstițială, se observă o scădere a activității enzimelor sistemului de apărare antioxidantă, inclusiv a superoxid dismutazei, a cărei activitate poate scădea de patru ori. Cursul activ al reacțiilor radicalilor liberi pe membranele celulare în condiții de protecție antioxidantă redusă duce la membranopatie tubulară, distrugere celulară și cristalurie secundară.

Implicarea țesutului tubulointerstițial în procesul patologic din alte nefropatii necesită o atenție specială, în primul rând componenta tubulointerstițială (TIC) în glomerulonefrită. Cercetările multor autori arată că prognosticul glomerulonefritei (tulburări funcționale ale rinichilor, rezistență la terapia patogenetică) depinde într-o măsură mai mare de fibroza interstițială decât de severitatea modificărilor morfologice din glomeruli.

Mecanismele implicării aparatului tubulointerstițial în procesul patologic din glomerulonefrita primară includ: afectarea alimentării cu sânge a tubulilor și stromei; migrarea celulelor inflamatorii și pătrunderea mediatorilor inflamatori. Deteriorarea epiteliului tubular poate fi rezultatul unui proces imunologic. Componenta tubulointerstițială este posibilă în toate tipurile morfologice de glomerulonefrită. În funcție de localizare și prevalență, se pot distinge trei tipuri de astfel de modificări: modificări ale epiteliului tubular (distrofie tubulară), care apar la toți pacienții; modificări ale epiteliului tubular în combinație cu modificări focale ale interstițiului; modificări ale epiteliului tubular în combinație cu modificări difuze ale stromei. Modificările interstițiului nu apar fără modificări ale aparatului tubular. Modificările de mai sus sunt reprezentate de două tipuri:

1. infiltrare celulară cu edem stromal;
2. infiltrare celulară cu scleroză.

Cel mai adesea, infiltrarea inflamatorie și scleroza sunt combinate. Astfel, natura modificărilor tubulointerstițiale în dezvoltarea diferitelor forme morfologice de glomerulonefrită este reprezentată de distrofia tubulară; modificări focale și difuze în tubulointerstițiu.

În primele etape ale dezvoltării nefritei tubulointerstițiale în diferite tipuri de glomerulonefrită, astfel de modificări nu sunt detectate în mod special, însă, pe măsură ce severitatea glomerulopatiei crește, afectarea tubulointerstițială crește. Nefrita tubulointerstițială sub formă de modificări difuze este cea mai pronunțată la pacienții cu glomerulonefrită membranoasă, glomerulonefrită mezangioproliferativă (GNMP), glomerulonefrită mezangiocapilară (GNMC), glomeruloscleroză segmentară focală (GSFS) și varianta fibroplastică a glomerulonefritei.

În glomerulonefrita cu nefrită tubulointerstițială, se detectează tulburări selective ale funcțiilor tubulare sau o scădere combinată a funcțiilor tubulare și a filtrării glomerulare. Pe măsură ce nefrita tubulointerstițială se răspândește, funcția de concentrație osmotică scade, enzimuria și secreția de fibronectină în urină cresc.

Scleroza țesutului renal este determinată de acumularea de fibronectină, colagen tip 1 și 3 în interstițiul renal. Alături de fibronectina tisulară, participarea fibronectinei plasmatice la scleroza țesutului renal nu este exclusă. În plus, celulele mezangiale ale glomerulilor produc colagen interstițial tip 3 în formele progresive de glomerulonefrită. Într-un rinichi sănătos, colagenul tip 1 și 3 se găsește doar în interstițiu, în timp ce la unii pacienți cu MPGN și MCHN cu TIC, se găsește și în mezangiu. Depunerea difuză de colagen interstițial tip 1 și 3 în interstițiu în jurul glomerulului, capsulei glomerulare și mezangiului duce la progresia sclerozei.

La marea majoritate a pacienților, numărul limfocitelor citotoxice supresoare (CD8+) depășește numărul inductorilor helper (CD4+). Dezvoltarea TIC în GN este determinată în principal de reacții imune celulare, ceea ce este confirmat de prezența limfocitelor T în interstițiul renal.

Astfel, TIC de severitate variabilă însoțește toate tipurile morfologice de glomerulonefrită și afectează semnificativ prognosticul glomerulonefritei.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]