Medicamentele și ficatul

Interacțiunea dintre medicamente și ficat poate fi împărțită în trei aspecte:

1. impactul bolilor hepatice asupra metabolismului medicamentelor,
2. efectele toxice ale medicamentelor asupra ficatului și
3. metabolismul medicamentelor în ficat. Numărul de interacțiuni posibile este enorm.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Impactul bolilor hepatice asupra metabolismului medicamentelor

Bolile hepatice pot avea un efect complex asupra eliminării, biotransformării și farmacocineticii medicamentelor. Aceste efecte implică o varietate de factori patogenetici: absorbția intestinală, legarea de proteinele plasmatice, rata de eliminare hepatică, fluxul sanguin intrahepatic și șuntul portosistemic, secreția biliară, circulația hepatoenterică și clearance-ul renal. Efectul final al unui medicament este imprevizibil și nu se corelează cu natura leziunii hepatice, severitatea acesteia sau rezultatele testelor de laborator hepatice. Prin urmare, nu există reguli generale care să guverneze modificările dozei medicamentului la pacienții cu boli hepatice.

Efectul clinic poate fi modificat independent de biodisponibilitatea medicamentului, în special în cazul bolilor hepatice cronice; de exemplu, sensibilitatea creierului la opiacee și sedative este adesea crescută la pacienții cu boli hepatice cronice; astfel, doze relativ mici din aceste medicamente pot accelera dezvoltarea encefalopatiei la pacienții cu ciroză. Mecanismul acestui efect se poate datora modificărilor receptorilor medicamentoși din creier.

Leziuni hepatice induse de medicamente

Mecanismele care stau la baza leziunilor hepatice induse de medicamente sunt complexe și adesea puțin înțelese. Unele medicamente sunt direct toxice, cu efecte toxice frecvente, cu debut al acțiunii în câteva ore de la administrare și cu toxicitate legată de doză. Alte medicamente rareori cauzează probleme și numai la persoanele sensibile; leziunile hepatice apar de obicei în câteva săptămâni de la administrare, dar uneori pot fi întârziate cu luni de zile. Aceste leziuni sunt independente de doză. Astfel de reacții sunt rareori de natură alergică; ele sunt mai precis considerate idiosincratice. Distincția dintre toxicitatea directă și idiosincrazie poate să nu fie întotdeauna clară; de exemplu, unele medicamente ale căror efecte toxice sunt inițial atribuite hipersensibilității pot deteriora membranele celulare prin acțiunea toxică directă a metaboliților intermediari.

Deși în prezent nu există un sistem de clasificare pentru leziunile hepatice induse de medicamente, se pot distinge reacțiile acute (necroză hepatocelulară), colestază (cu sau fără inflamație) și reacțiile mixte. Unele medicamente pot provoca leziuni cronice, care în cazuri rare duc la creșterea tumorii.

Reacții frecvente la medicamentele hepatotoxice

Pregătire	Reacţie
Paracetamol	Toxicitate hepatocelulară directă acută; toxicitate cronică
Alopurinol	Diverse reacții acute
Ciupercă albă (Amanita)	Toxicitate hepatocelulară directă acută
Acid aminosalicilic	Diverse reacții acute
Amiodaronă	Toxicitate cronică
Antibiotice	Diverse reacții acute
Medicamente antitumorale	Reacții acute mixte
Derivați de arsenic	Toxicitate cronică
Aspirină	Diverse reacții acute
Steroizi C-17-alchilați	Colestază acută, de tip steroidian
Clorpropamidă	Colestază acută, de tip fenotiazină
Diclofenac	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică
Estolat de eritromicină	Colestază acută, de tip fenotiazină
Halotan (anestezic)	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică
Agenți antitumorali hepatici pentru administrare intraarterială	Toxicitate cronică
Inhibitori ai HMGCoA reductazei	Diverse reacții acute
Hidrocarbonați	Toxicitate hepatocelulară directă acută
Indometacin	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică
Fier	Toxicitate hepatocelulară directă acută
Izoniazidă	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică; toxicitate cronică
Metotrexat	Toxicitate cronică
Metildopa	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică; toxicitate cronică
Metiltestosteron	Colestază acută, de tip steroidian
Inhibitori ai monoaminooxidazei	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică; toxicitate cronică
Acid nicotinic	Toxicitate cronică
Nitrofurantoină	Toxicitate cronică
Fenotiazine (de exemplu, clorpromazină)	Colestază acută, de tip fenotiazină; toxicitate cronică
Fenilbutazonă	Colestază acută, de tip fenotiazină
Fenitoină	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică
Fosfor	Toxicitate hepatocelulară directă acută
Propiltiouracil	Toxicitate hepatocelulară acută idiosincratică
Chinidină	Reacții acute mixte
Sulfonamide	Reacții acute mixte
Tetraciclină, doze mari intravenos	Toxicitate hepatocelulară directă acută
Antidepresive triciclice	Colestază acută, de tip fenotiazină
Valproat	Diverse reacții acute
Vitamina A	Toxicitate cronică
Contraceptive orale	Colestază acută, de tip steroidian

Necroză hepatocelulară

Conform mecanismului de dezvoltare, necroza hepatocelulară poate fi asociată cu acțiune toxică directă și idiosincrazie, deși această distincție este oarecum artificială. Principalul simptom este creșterea nivelului aminotransferazelor, adesea până la valori extrem de mari. Pacienții cu necroză hepatocelulară ușoară sau moderată pot dezvolta manifestări clinice de hepatită (de exemplu, icter, stare generală de rău). Necroza severă poate apărea sub formă de hepatită fulminantă (de exemplu, insuficiență hepatică, encefalopatie portosistemică).

Toxicitate directă. Majoritatea medicamentelor cu acțiune hepatotoxică directă provoacă necroză hepatică dependentă de doză; și alte organe (de exemplu, rinichii) sunt adesea afectate.

Hepatotoxicitatea directă cauzată de medicamentele prescrise poate fi prevenită sau redusă la minimum prin respectarea cu strictețe a recomandărilor privind doza maximă și monitorizarea stării pacientului. Intoxicația cu hepatotoxine directe (de exemplu, paracetamol, preparate cu fier, vaccin anti-hepatită) duce adesea la gastroenterită în câteva ore. Cu toate acestea, afectarea hepatică poate să nu devină evidentă decât după 1-4 zile. Consumul de cocaină provoacă ocazional necroză hepatocelulară acută, probabil din cauza dezvoltării ischemiei hepatocelulare.

Idiosincrazie. Medicamentele pot provoca necroză hepatocelulară acută, care este dificil de diferențiat de hepatita virală chiar și histologic. Mecanismele de dezvoltare ale acesteia nu sunt complet clare și sunt probabil diferite pentru diferite medicamente. Izoniazida și halotanul au fost studiate cel mai amănunțit.

Mecanismul hepatitei rare induse de halotan este neclar, dar poate implica formarea de intermediari reactivi, hipoxie celulară, peroxidare lipidică și leziuni autoimune. Factorii de risc includ obezitatea (posibil datorată depunerii metaboliților halotanului în țesutul adipos) și anesteziile repetate pe perioade relativ scurte de timp. Hepatita se dezvoltă de obicei la câteva zile (până la 2 săptămâni) după administrarea medicamentului, se prezintă cu febră și este adesea severă. Uneori se observă eozinofilie sau erupție cutanată. Ratele mortalității ajung la 20-40% dacă se dezvoltă icter sever, dar supraviețuitorii se recuperează de obicei complet. Metoxifluranul și enfluranul, anestezice similare halotanului, pot provoca același sindrom.

Colestază

Multe medicamente provoacă în principal o reacție colestatică. Patogeneza nu este pe deplin înțeleasă, dar cel puțin clinic și histologic, se disting două forme de colestază - tipurile fenotiazinici și steroizi. Examinarea diagnostică include de obicei examinarea instrumentală neinvazivă pentru a exclude obstrucția biliară. Examinările suplimentare (de exemplu, colangiopancreatografia prin rezonanță magnetică, ERCP, biopsia hepatică) sunt necesare numai dacă colestaza persistă în ciuda retragerii medicamentului.

Colestaza de tip fenotiazină este o reacție inflamatorie periportală. Mecanismele imunologice sunt susținute de modificări precum eozinofilia periodică sau alte manifestări de hipersensibilitate, dar sunt posibile și leziuni toxice ale canalelor hepatice. Acest tip de colestază apare la aproximativ 1% dintre pacienții care iau clorpromazină și mai rar în cazul altor fenotiazine. Colestaza este de obicei acută și este însoțită de febră și niveluri ridicate de aminotransferaze și fosfatază alcalină. Diagnosticul diferențial al colestazei și obstrucției extrahepatice poate fi dificil, chiar și pe baza biopsiei hepatice. Întreruperea administrării medicamentului duce de obicei la rezoluția completă a procesului, deși în cazuri rare este posibilă progresia colestazei cronice cu fibroză. Colestaza cu manifestări clinice similare este cauzată de antidepresivele triciclice, clorpropamidă, fenilbutazonă, estolat de eritromicină și multe altele; cu toate acestea, posibilitatea afectării hepatice cronice nu a fost pe deplin stabilită.

Colestaza de tip steroidian rezultă dintr-o creștere a efectului fiziologic al hormonilor sexuali asupra formării bilei, mai degrabă decât din sensibilitatea imunologică sau efectele citotoxice asupra membranelor celulare. Pot fi implicate leziuni ale canalelor excretoare, disfuncție a microfilamentelor, alterarea fluidității membranei și factori genetici. Inflamația hepatocelulară poate fi ușoară sau absentă. Incidența variază între țări, dar este în medie de 1-2% la femeile care iau contraceptive orale. Debutul colestazei este gradual și asimptomatic. Nivelurile fosfatazei alcaline sunt crescute, dar nivelurile aminotransferazelor nu sunt de obicei foarte mari, iar biopsia hepatică arată doar stază biliară centrală cu implicare portală sau hepatocelulară redusă. În majoritatea cazurilor, inversarea completă a colestazei are loc după întreruperea tratamentului medicamentos, dar este posibilă o evoluție mai prelungită.

Colestaza în timpul sarcinii este strâns legată de colestaza indusă de steroizi. Femeile cu colestază în timpul sarcinii pot dezvolta ulterior colestază atunci când utilizează contraceptive orale și invers.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Diverse reacții acute

Unele medicamente provoacă forme mixte de disfuncție hepatică, reacții granulomatoase (de exemplu, chinidina, alopurinolul, sulfonamidele) sau diverse tipuri de leziuni hepatice care sunt dificil de clasificat. Inhibitorii HMGCoA reductazei (statinele) provoacă creșteri subclinice ale aminotransferazelor la 1% până la 2% dintre pacienți, deși leziunile hepatice semnificative clinic sunt rare. Mulți agenți antineoplazici provoacă, de asemenea, leziuni hepatice; mecanismele leziunilor hepatice sunt variate.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Boli hepatice cronice

Anumite medicamente pot provoca boli hepatice cronice. Izoniazida, metildopa și nitrofurantoina pot provoca hepatită cronică. În absența fibrozei, de obicei, apare o reversie a bolii. Boala poate debuta acut sau insidios. Poate evolua spre ciroză. Rareori, a fost raportată o imagine histologică similară hepatitei cronice cu scleroză la pacienții care iau paracetamol pentru o perioadă lungă de timp în doze mici, de exemplu, 3 g pe zi, deși se utilizează de obicei doze mai mari. Persoanele care consumă alcool sunt mai predispuse la boli hepatice cronice, a căror posibilitate trebuie luată în considerare atunci când se constată întâmplător niveluri neobișnuit de ridicate de aminotransferază, în special AST (crescute la peste 300 UI în prezența hepatitei alcoolice). Amiodarona provoacă ocazional boli hepatice cronice cu corpi Mallory și caracteristici histologice asemănătoare bolii hepatice alcoolice; patogeneza se bazează pe fosfolipidoza membranelor celulare.

Un sindrom asemănător colangitei sclerozante se poate dezvolta în cazul chimioterapiei hepatice intra-arteriale, în special cu floxuridină. Pacienții care primesc metotrexat pe termen lung (de obicei pentru psoriazis sau artrită reumatoidă) pot dezvolta insidios fibroză hepatică progresivă, în special în cazul abuzului de alcool sau al administrării zilnice de medicamente; testele funcționale hepatice sunt adesea fără semne de diferență, iar biopsia hepatică este necesară. Deși fibroza indusă de metotrexat este rareori evidentă clinic, majoritatea autorilor recomandă biopsia hepatică atunci când doza totală de medicament ajunge la 1,5-2 g și uneori după finalizarea tratamentului afecțiunii primare. Fibroza hepatică noncirotică, care poate duce la hipertensiune portală, poate rezulta din utilizarea medicamentelor care conțin arsenic, a dozelor excesive de vitamina A (de exemplu, mai mult de 15.000 UI/zi timp de câteva luni) sau a niacinei. În multe țări tropicale și subtropicale, se crede că bolile hepatice cronice și carcinomul hepatocelular sunt cauzate de consumul de alimente care conțin aflatoxine.

Pe lângă faptul că provoacă colestază, contraceptivele orale pot provoca ocazional și formarea de adenoame hepatice benigne; foarte rar, apare carcinomul hepatocelular. Adenoamele sunt de obicei subclinice, dar pot fi complicate de ruptură intraperitoneală bruscă și sângerare, necesitând laparotomie de urgență. Majoritatea adenoamelor sunt asimptomatice și sunt diagnosticate întâmplător în timpul examenului instrumental. Deoarece contraceptivele orale provoacă hipercoagulabilitate, acestea cresc riscul de tromboză a venei hepatice (sindromul Budd-Chiari). Utilizarea acestor medicamente crește, de asemenea, riscul de calculi biliari, deoarece crește litogenitatea bilei.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnosticul și tratamentul efectelor medicamentelor asupra ficatului

Hepatotoxicitatea indusă de medicamente poate fi suspectată dacă pacientul prezintă caracteristici clinice neobișnuite ale bolii hepatice (de exemplu, caracteristici mixte sau atipice de colestază și hepatită); dacă este prezentă hepatita sau colestază atunci când cauzele subiacente au fost excluse; dacă pacientul este tratat cu un medicament despre care se știe că este hepatotoxic, chiar și în absența simptomelor sau semnelor; sau dacă biopsia hepatică relevă modificări histologice care sugerează o etiologie indusă de medicamente. Dezvoltarea icterului hemolitic indus de medicamente poate indica hepatotoxicitate, dar în astfel de cazuri există hiperbilirubinemie datorată bilirubinei indirecte, iar alte teste funcționale hepatice sunt normale.

Niciun test de diagnostic nu poate confirma că leziunea hepatică este cauzată de medicament. Diagnosticul necesită excluderea altor cauze posibile (de exemplu, examen instrumental pentru a exclude obstrucția biliară în cazul simptomelor de colestază; diagnostic serologic în caz de hepatită) și o relație temporală între administrarea medicamentului și dezvoltarea hepatotoxicității. Reapariția manifestărilor clinice de hepatotoxicitate după reluarea administrării medicamentului este cea mai importantă confirmare, dar din cauza riscului de leziuni hepatice severe, medicamentul nu este de obicei readministrat atunci când se suspectează hepatotoxicitate. Uneori este necesară o biopsie pentru a exclude alte afecțiuni tratabile. Dacă diagnosticul rămâne neclar după examinare, administrarea medicamentului poate fi întreruptă, ceea ce va facilita diagnosticul și va oferi un efect terapeutic.

Pentru unele medicamente care sunt direct hepatotoxice (de exemplu, paracetamolul), nivelurile de medicament din sânge pot fi măsurate pentru a evalua probabilitatea apariției leziunilor hepatice. Cu toate acestea, dacă testele nu sunt efectuate prompt, nivelurile de medicament pot fi scăzute. Numeroase produse din plante fără prescripție medicală au fost asociate cu toxicitate hepatică; la pacienții cu leziuni hepatice inexplicabile trebuie obținut un istoric al utilizării unor astfel de medicamente.

Tratamentul leziunilor hepatice induse de medicamente constă în principal în întreruperea tratamentului medicamentos și măsuri de susținere.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]