Hepatita cronică D

Hepatita cronică D este rezultatul hepatitei virale acute D, care apare ca o suprainfecție la purtătorii cronici ai markerilor VHB. Frecvența cronicizării infecției cu VHD este de 60-70%.

Virusul hepatitei D are un efect citopatogen asupra hepatocitelor, menține constant activitatea procesului inflamator în ficat și, prin urmare, contribuie la progresia bolii.

Întrucât replicarea activă a HDV este reglată de prezența VHB, hepatita cronică D nu se dezvoltă de obicei ca urmare a coinfecției manifeste cu virusurile hepatitei D și B. Hepatita cronică D apare ca urmare a coinfecției latente și este deosebit de frecventă în suprainfecția HDV cu infecția cronică cu VHB.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologia hepatitei cronice D

Prevalența hepatitei cronice D a suferit schimbări semnificative. Dacă înainte de 1990 ponderea hepatitei D în structura tuturor hepatitelor cronice la copii ajungea la 30%, după 5 ani - până la 10, în prezent este de doar 2,6%, ceea ce poate fi explicat printr-o scădere bruscă a numărului de copii bolnavi spitalizați în clinicile din Moscova din regiunile Asiei Centrale, Transcaucaziei și Moldovei, care, după cum se știe, sunt endemice pentru hepatita D.

În prezent, incidența hepatitei cronice D în Rusia este de 1%, în timp ce în țările din Asia Centrală, și în special în Turkmenistan, proporția hepatitei cronice D în rândul hepatitei virale cronice este de 8%.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Patomorfologia hepatitei cronice D

Nu au fost stabilite modificări morfologice specifice caracteristice infecției cronice delta. În unele cazuri, inflamația este limitată la zonele portale, iar boala este clasificată drept hepatită cronică benignă cu activitate minimă și scăzută. Majoritatea pacienților cu hepatită cronică B și D prezintă infiltrație periportală, combinată cu necroză molară, confluentă sau în punte a celulelor parenchimatoase. Infiltrația intralobulară poate fi pronunțată.

În prezența infecției delta se identifică trei tipuri histologice de hepatită cronică B:

• hepatită cronică de activitate crescută cu modificări predominant periportale și inflamație difuză moderată în lobul (la 70% dintre pacienți);
• hepatită cronică cu necroză de punte și leziuni localizate ale hepatocitelor și fibroză în zona de punte (la 20% dintre pacienți);
• hepatită lobulară cronică cu afectare lobulară intensă asociată cu acumularea de macrofage și limfocite în sinusoide și în zonele de necroză hepatocitară focală (la 10% dintre pacienți).

De regulă, în infecția delta se observă degenerarea granulară eozinofilă a hepatocitelor individuale sau a grupurilor de celule parenchimatoase. Un complex de semne histologice sub forma degenerării eozinofile a steatozei cu picături fine a hepatocitelor, în combinație cu o reacție macrofagică pronunțată, este considerat o posibilă manifestare a efectului citopatic al virusului hepatitei delta.

Se indică faptul că severitatea leziunilor parenchimatoase în hepatita cronică B și D este semnificativ mai mare decât cea în hepatita cronică B „pură”.

Se evidențiază statistic mai semnificative hiperplazie mononucleară și infiltrare în zona portei și în interiorul lobulilor în biopsiile hepatice ale pacienților cu hepatită cronică B decât la pacienții cu hepatită hepatică cronică (HCB) fără markeri ai infecției delta. Modificările morfologice în hepatita cronică cu activitate ridicată cauzată de infecția delta se caracterizează prin avantajul proceselor de proliferare a țesutului conjunctiv față de reacția inflamatorie din ficat. Într-un studiu morfologic al ficatului la pacienții adulți cu cardiopatie congenitală (CHD) utilizând metoda lui K. Ishak și colab. (1995), s-a constatat că activitatea moderată sau ridicată a procesului patologic a fost observată în aproape 90% din cazuri, iar în stadiul cirozei hepatice - în 65%. Aceste date sunt în concordanță cu rezultatele altor cercetători care au demonstrat un grad semnificativ de severitate a afectării hepatice în HBC.

Prin urmare, publicațiile disponibile cu analiza patomorfologiei infecției delta nu ne permit să tragem o concluzie finală despre vreo specificitate și izolare a leziunilor hepatice asociate cu virusul hepatitei delta de către virusul HB. Există raportări izolate de hepatită cronică D în copilărie.

La copiii cu hepatită cronică B și prezența markerilor serologici ai virusului delta pe care i-am observat, s-a observat o gamă largă de leziuni hepatice - de la hepatită cronică cu activitate minimă și scăzută, până la hepatită cronică cu activitate ridicată, cu tranziție spre ciroză; hepatita lobulară cronică nu a fost observată. Cu toate acestea, atunci când s-au comparat modificările morfologice ale ficatului, luând în considerare prezența sau absența markerilor virusului delta, s-a documentat o predominanță a unui proces inflamator mai sever la pacienții cu hepatită cronică D, comparativ cu pacienții care aveau doar hepatită hepatică hepatică (HCB). Proporția hepatitei cronice cu activitate scăzută, în absența anticorpilor anti-delta din serul sanguin (HCB „pur”), a fost documentată în 32,2% din cazuri. Astfel, în grupul de pacienți cu infecție delta, printre variantele morfologice ale hepatitei cronice, un proces patologic cu predispoziție la ciroză s-a dezvoltat cu o frecvență mai mare (40%) decât în grupul de pacienți fără markeri delta (14,9%) (p<0,05).

Simptomele hepatitei cronice D

Există două tipuri de infecție cronică delta: hepatită cronică D combinată cu CHB; CHB asociată cu purtătorul de VHB.

În prima variantă, hepatita cronică D apare în condiții de replicare activă continuă a VHB, documentată prin prezența markerilor corespunzători ai VHB și VHD în serul sanguin.

O caracteristică distinctivă a celei de-a doua variante a infecției cronice delta este absența indicatorilor serologici ai replicării complete a VHB. Conform observațiilor clinice, 52% dintre pacienți au avut o probabilitate mare de a avea a doua variantă a infecției cronice delta, deoarece niciunul dintre ei nu avea HBeAg în serul sanguin, dar avea anti-HBE.

În ceea ce privește anticorpii anti-HBc totali, aceștia au fost detectați în toate probele de ser sanguin de la pacienții cu ambele tipuri de infecție cronică delta.

Profiluri de markeri serologici în infecția cronică delta

Marker serologic	CHB și CHB combinate	CHB pe fondul purtătorului de VHB
HBsAg	+	+
HBeAg	+	-
Anti-NVE	-	+
IgM anti-HBC	+	-
ADN-ul VHB	+	-
ARN-ul HDV	+	+
IgM anti-HV	+	+
Total anti-HDV	+	+

La pacienții cu hepatită cronică D cu activitate redusă, principalele semne clinice sunt ficatul mărit, uneori splina mai mare și posibile simptome de intoxicație sub formă de oboseală și iritabilitate. Unii pacienți prezintă „vânătăi” la nivelul extremităților, semne extrahepatice sub formă de telangiectazii sau eritem palmar. Printre testele funcționale hepatice, principalele sunt hiperenzimia moderată și o scădere a indicelui de protrombină. Pacienții cu hepatită cronică D cu activitate ridicată se caracterizează prin simptome de intoxicație și fenomene dispoitice. Aproape jumătate dintre pacienți prezintă oboseală crescută, instabilitate emoțională și agresivitate în relațiile cu rudele și colegii. În timp ce își mențin pofta de mâncare, majoritatea pacienților prezintă semne de disconfort din tractul gastrointestinal sub formă de greață, senzație de greutate în regiunea epigastrică și hipocondrul drept și flatulență. Icterul și subicterul scleroticei sunt rareori înregistrate. La toți pacienții se observă un ficat mărit. Jumătate dintre pacienți prezintă splină mărită, sindrom hemoragic sub formă de „vânătăi” pe membre, trunchi, sângerări nazale de scurtă durată și erupții peteșiale limitate. Telangiectaziile sub formă de elemente mici sunt adesea întâlnite, în principal pe față, gât, mâini, eritem palmar, iar disproteinemia pronunțată este caracteristică.

Manifestările clinice și de laborator ale hepatitei cronice D cu tranziție spre ciroză au fost reprezentate în principal de simptome pronunțate de intoxicație, fenomene dispeptice, icter al pielii și sclerozei, mărire și compactare semnificativă a ficatului, ceea ce a fost întotdeauna în concordanță cu ecogenitatea ridicată a organului în timpul ecografiei. Simptomele constante au fost o mărire semnificativă a splinei și manifestări hemoragice cu o frecvență ridicată de sângerări nazale și erupții peteșiale. Eritemul palmar este detectat la aproape toți pacienții. Împreună cu simptomele clinice pronunțate, acești copii prezintă o activitate ridicată a enzimelor hepatice, o scădere bruscă a indicelui de protrombină și a titrului sublimat, o creștere a conținutului de y-globuline în serul sanguin.

Conform observațiilor lui D. T. Abdurakhmanov (2004), Y. F. Liaw (1995), V. E. Syutkin (1999), evoluția combinată a hepatitei cronice D și a hepatitei hepatice congenitale (HCB) la pacienții adulți este rară - 10-16% din cazuri. Practic, se observă suprimarea replicării virusului hepatitei B de către virusul hepatitei D. În același timp, tabloul clinic al HCB nu diferă semnificativ de cel al HCB. Predomină plângerile de natură astenică (slăbiciune, oboseală crescută, tulburări de somn), pierderea în greutate, durerea și greutatea în hipocondrul drept. La unii pacienți se observă icterul. Un test biochimic de sânge înregistrează o creștere a activității ALT și AST de 3-10 ori, în unele cazuri existând o creștere a conținutului de bilirubină datorită fracției conjugate cu o creștere simultană a nivelului GGTP, precum și o creștere moderată a concentrației de y-globuline.

Evoluția și prognosticul hepatitei cronice D

În cazul suprainfecției cu virusul hepatitei delta la pacienții cu hepatită hepatică cronică (HCB), pe lângă riscul de a dezvolta hepatită fulminantă, ca la purtătorii de VHB, există o probabilitate extrem de mare de progresie a procesului patologic în ficat și de dezvoltare rapidă a cirozei hepatice.

În acest caz, se disting trei variante principale ale evoluției hepatitei cronice D:

• curs rapid progresiv cu dezvoltarea decompensării și insuficienței hepatice într-o perioadă de câteva luni până la 2 ani (la 5-10% dintre pacienți, în principal consumatori de medicamente psihotrope);
• curs relativ calm și neprogresiv (la 15% dintre pacienți);
• dezvoltarea fibrozei severe și a cirozei hepatice pe parcursul mai multor ani, cu o stare stabilă și dezvoltarea decompensării după 10-30 de ani - la 70-80% dintre pacienți.

În ultimii ani, atunci când se evaluează evoluția și prognosticul hepatitei cronice D, s-a acordat tot mai multă atenție genotipului virusului hepatitei D. S-a stabilit că genotipul I este caracterizat printr-un spectru de diferite opțiuni de evoluție; genotipul II este caracterizat printr-o evoluție ușoară, în principal neprogresivă, iar genotipul III este cea mai severă, cu progresie rapidă, cu un prognostic precoce în ciroză hepatică.

Hepatita cronică D este caracterizată prin persistența pe termen lung a activității. Pe o perioadă de observație de 2 până la 10 ani, doar 24% dintre pacienți prezintă o remisie persistentă.

Relația dintre VHB și virusul hepatitei D în procesul hepatitei cronice B și D pare ambiguă. Mulți cercetători subliniază efectul inhibitor al virusului hepatitei delta asupra activității VHB. În același timp, conform altor autori, hepatita cronică B și hepatita coronariană pot continua mult timp cu semne de activitate replicativă a ambilor agenți patogeni.

După cum arată observațiile, în cazul hepatitei hepatice congenitale (HCB) și bolilor coronariene (CHD), are loc seroconversia treptată a HBeAg în anticorpi anti-HB, iar ADN-ul VHB dispare odată cu replicarea continuă a virusului hepatitei delta (conservarea antigenului delta în celulele hepatice și a anti-delta în serul sanguin la titruri ridicate). Se pare că replicarea completă a VHB încetează în timp, iar activitatea procesului patologic din ficat este menținută datorită reproducerii virusului hepatitei delta. Această problemă fundamentală necesită studii suplimentare.

Diagnosticul hepatitei cronice D

Suprainfecția cu virusul hepatitei delta pe fondul infecției cronice cu virusul HB se manifestă prin simptome clinice de hepatită acută. De o importanță decisivă este detectarea IgM anti-delta absente anterior în serul sanguin. Semnificație diagnostică este acordată scăderii concentrației de HBsAg în momentul suprainfecției cu virusul hepatitei delta. Printre alte criterii de diagnostic ale suprainfecției delta, este caracteristică scăderea titrurilor anti-HBc sau dispariția completă a acestora.

Este important de menționat că M. Rizzett (2000) subliniază că, în prezența unui tablou clinic clar de suprainfecție delta, singurul marker al virusului poate fi antigenul delta din țesutul hepatic. Dificultățile de diagnostic în cazul suprainfecției delta sunt caracteristice în special atunci când apare la purtătorii virusului hepatitei B sau la pacienții cu hepatită B cronică lentă, care nu sunt conștienți de prezența sau prezența bolii. În aceste cazuri, detectarea HBsAg în tabloul clinic al hepatitei tipice îl orientează în mod clar pe medic doar către hepatita virală B, iar numai detectarea markerilor virusului delta și persistența continuă a HB5A§ permit stabilirea diagnosticului corect.

O a treia situație este posibilă și atunci când debutul infecției delta în CHB-ul actual este necunoscut și este diagnosticat în timpul următorului examen clinic sau de urmărire. Principalele criterii pentru infecția delta în aceste cazuri sunt detectarea IgM anti-delta și a anti-delga total în titruri permanent ridicate. În cazul CHB-ului subclinic, prezența infecției delta poate fi stabilită pe baza detectării anti-delta în titruri crescute.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Tratamentul hepatitei cronice D

Având în vedere prezența tulburărilor imunologice persistente (deficiență și dezechilibru al parametrilor imuni ai sistemului T, depresia macrofagelor) la pacienții cu hepatită cronică D, majoritatea clinicienilor consideră că este rezonabil să se utilizeze medicamente imunomodulatoare pentru a corecta statusul imunitar. Levamizol (Decaris), vaccinul BCG și medicamentul antitimus taktivin au fost utilizate ca imunocorectori.

Sub influența taktivin la copiii cu hepatită cronică D, nivelul limfocitelor T, care era redus înainte de începerea tratamentului, a crescut cu 20-30%, iar raportul T-helper/T-supresor s-a nivelat - de la 10±2,4 la 4,7-0,62 (p 0,05). La sfârșitul terapiei cu taktivin, la 1 din 6 pacienți s-a observat o remisiune clinică și biochimică cu durata de la 6 luni la 1 an.

Astfel, terapia imunocorectivă pentru hepatita cronică D duce la modificări pozitive ale parametrilor imunologici, dar nu are un efect semnificativ asupra replicării agentului patogen; remisia a fost observată doar la pacienți individuali.

La pacienții adulți cu hepatită cronică D, utilizarea timozinei, ribavirinei și lamivudinei a fost ineficientă (Garripoli A. și colab., 1994; Lau DT și colab., 2000).

În prezent, singurul medicament pentru tratarea pacienților cu hepatită cronică D este interferonul alfa, prescris în doze mari - de la 5 la 10 milioane UI pe zi timp de 12 luni sau mai mult. Un răspuns persistent se observă doar la 10-15% dintre pacienți. Potrivit medicilor autohtoni, frecvența unui răspuns persistent după un tratament de 12 luni cu interferon alfa la pacienții cu hepatită cronică D a fost de 16,6%.

Rezumând rezultatele, trebuie subliniat faptul că eficacitatea terapiei imunomodulatoare și a terapiei cu interferon pentru hepatita cronică D la copii este scăzută și instabilă, ceea ce coincide cu datele lui Di Marco și colab. (1996).

Aceeași concluzie privind terapia hepatitei cronice D este trasă și de alți clinicieni. Astfel, F. Rosma și colab. (1991) au arătat într-un studiu randomizat că utilizarea interferonului alfa în doza zilnică general acceptată de 3 milioane UI timp de 6-12 luni la pacienții adulți nu duce la remisie la pacienții cu hepatită cronică D. Este adevărat că prescrierea unor doze foarte mari (9-10 milioane UI pe zi) de interferon alfa la pacienții adulți contribuie la apariția remisiunii în 15-25% din cazurile de hepatită cronică D. Cu toate acestea, se știe că creșterea dozei de interferon este plină de o creștere a frecvenței efectelor secundare grave ale medicamentului.