Substanțe cancerigene: ce sunt și ce sunt?

Dezvoltarea tumorilor este rezultatul interacțiunii factorilor cancerigeni și ai organismului. Conform Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), cancerul este legat în proporție de 80-90% de factorii de mediu. Substanțele cancerigene afectează constant organismul uman pe tot parcursul vieții.

Conceptele agenților specifici care cauzează tumori au apărut inițial în domeniul patologiei profesionale. Acestea s-au dezvoltat treptat și au cunoscut o evoluție semnificativă. Inițial, în perioada dominației ideilor lui R. Virchow despre rolul iritației în dezvoltarea cancerului, acestora li s-au atribuit diverși factori de afectare cronică, atât mecanici, cât și chimici. Cu toate acestea, de la începutul secolului al XX-lea, pe măsură ce oncologia experimentală, chimia, fizica, virologia s-au dezvoltat și datorită studiilor epidemiologice sistematice, au apărut concepte clare și specifice despre agenții cancerigeni.

Comitetul de experți al OMS a dat următoarea definiție a conceptului de cancerigen: „Carcinogenii sunt agenți capabili să provoace sau să accelereze dezvoltarea unui neoplasm, indiferent de mecanismul acțiunii sale sau de gradul de specificitate al efectului. Carcinogenii sunt agenți care, datorită proprietăților lor fizice sau chimice, pot provoca modificări sau leziuni ireversibile în acele părți ale aparatului genetic care efectuează controlul homeostatic asupra celulelor somatice” (OMS, 1979).

Acum este ferm stabilit că tumorile pot fi cauzate de agenți cancerigeni chimici, fizici sau biologici.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Carcinogeni chimici

Studiile experimentale privind inducerea experimentală a tumorilor prin diverși agenți la animale, începute la începutul secolului al XX-lea de K. Yamagiwa și K. Ichikawa (1918), au condus la descoperirea unui număr semnificativ de compuși chimici cu diverse structuri, care au primit denumirea generală de substanțe blastomogene sau cancerigene.

Unul dintre cercetătorii remarcabili ai acestei probleme a fost E. Kennaway, care în anii 1930 a izolat benzo(a)pirenul, primul dintre agenții cancerigeni chimici cunoscuți în prezent în mediu. În aceiași ani, T. Yoshida și R. Kinosita au descoperit un grup de compuși aminoazoici cancerigeni, iar W. Heuper a fost primul care a demonstrat carcinogenitatea aminelor aromatice. În anii 1950, P. Magee și J. Barnes, apoi H. Druckrey și colab. au identificat un grup de compuși cancerigeni N-nitrozo. În același timp, a fost demonstrată carcinogenitatea unor metale și au fost relevate proprietățile cancerigene ale unor compuși naturali individuali (aflatoxine) și ale medicamentelor. Aceste studii experimentale au confirmat rezultatele observațiilor epidemiologice privind apariția tumorilor la om.

În prezent, toți agenții cancerigeni chimici cunoscuți sunt împărțiți în clase în funcție de structura lor chimică.

1. Hidrocarburi aromatice policiclice (HAP).
2. Compuși azoici aromatici.
3. Compuși amino aromatici.
4. Compuși nitrozo și nitramine.
5. Metale, metaloizi și săruri anorganice.

În funcție de natura efectului lor asupra organismului, substanțele cancerigene chimice sunt împărțite în trei grupe:

1. substanțe cancerigene care provoacă tumori în principal la locul aplicării;
2. cancerigeni cu acțiune selectivă la distanță, care provoacă o tumoră într-unul sau altul organ;
3. cancerigeni cu acțiune multiplă care provoacă dezvoltarea de tumori cu diferite structuri morfologice și în diverse organe.

Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului (Lyon, Franța), care este un organism specializat al OMS, a sintetizat și analizat informații despre factorii cancerigeni. Peste 70 de volume publicate de agenție conțin date care indică faptul că, din aproximativ 1.000 de agenți suspectați de carcinogenitate, doar 75 de substanțe, pericole industriale și alți factori s-au dovedit a provoca cancer la om. Cele mai fiabile dovezi provin din observațiile epidemiologice pe termen lung ale unor grupuri mari de oameni din multe țări, care au arătat că contactul cu substanțe în condiții industriale a cauzat formarea de tumori maligne. Cu toate acestea, dovezile carcinogenității a sute de alte substanțe în provocarea cancerului la om sunt indirecte, mai degrabă decât directe. De exemplu, substanțe chimice precum nitrozaminele sau benz(a)pirenul provoacă cancer în experimentele efectuate pe multe specii de animale. Sub influența lor, celulele umane normale cultivate într-un mediu artificial se pot transforma în celule maligne. Deși aceste dovezi nu sunt susținute de un număr semnificativ statistic de observații umane, pericolul cancerigen al acestor compuși este incontestabil.

Agenția Internațională pentru Cercetarea Cancerului a întocmit o clasificare detaliată a factorilor studiați pentru carcinogenitate. În conformitate cu această clasificare, toate substanțele chimice sunt împărțite în trei categorii. Prima categorie este formată din substanțe cancerigene pentru oameni și animale (azbest, benzen, benzidină, crom, clorură de vinil etc.). A doua categorie este reprezentată de substanțele probabil cancerigene. Această categorie este, la rândul ei, împărțită în subgrupa A (carcinogeni cu probabilitate ridicată), reprezentată de sute de substanțe cancerigene pentru animalele din două sau mai multe specii (aflatoxină, benz(a)piren, beriliu etc.) și subgrupa B (carcinogeni cu probabilitate scăzută), caracterizată prin proprietăți cancerigene pentru animalele din aceeași specie (adriamicină, clorofenoli, cadmiu etc.). A treia categorie este formată din substanțe cancerigene, substanțe sau grupuri de compuși care nu pot fi clasificați din cauza lipsei de date.

Lista substanțelor menționate este în prezent cel mai convingător document internațional care conține date despre agenții cancerigeni și gradul de dovezi al pericolului lor cancerigen pentru oameni.

Indiferent de structură și proprietăți fizice și chimice, toți agenții cancerigeni chimici au o serie de caracteristici comune de acțiune. În primul rând, toți agenții cancerigeni se caracterizează printr-o perioadă lungă de latență de acțiune. Este necesar să se facă distincția între perioadele de latență adevărate, sau biologice, și cele clinice. Malignitatea celulelor nu începe din momentul contactului lor cu agentul cancerigen. Agenții cancerigeni chimici suferă procese de biotransformare în organism, având ca rezultat formarea de metaboliți cancerigeni, care, pătrunzând în celulă, provoacă perturbări profunde ce se fixează în aparatul său genetic, provocând malignitatea celulei.

Perioada latentă adevărată, sau biologică, este perioada de timp de la formarea metaboliților cancerigeni în organism până la debutul proliferării necontrolate a celulelor maligne. De obicei, se folosește conceptul de perioadă latentă clinică, care este semnificativ mai lungă decât cea biologică. Aceasta se calculează ca timpul de la debutul contactului cu un agent cancerigen până la detectarea clinică a unei tumori.

Al doilea model semnificativ de acțiune al agenților cancerigeni este relația „doză-timp-efect”: cu cât doza unică a substanței este mai mare, cu atât perioada de latență este mai scurtă și cu atât incidența tumorilor este mai mare.

Un alt model caracteristic acțiunii agenților cancerigeni este stadializarea modificărilor morfologice care preced dezvoltarea cancerului. Aceste etape includ hiperplazia difuză inegală, proliferarea focală, tumorile benigne și maligne.

Carcinogenii chimici sunt împărțiți în două grupe în funcție de natura lor. Marea majoritate a compușilor chimici cancerigeni sunt de origine antropogenă, apariția lor în mediu fiind asociată cu activitatea umană. În prezent, sunt cunoscute numeroase operațiuni tehnologice în care se pot forma, de exemplu, cei mai comuni agenți cancerigeni - hidrocarburi aromatice policiclice. Acestea sunt în primul rând procese asociate cu arderea și prelucrarea termică a combustibilului și a altor materiale organice.

Al doilea grup îl reprezintă agenții cancerigeni naturali care nu sunt asociați cu activități industriale sau alte activități umane. Aceștia includ produse reziduale ale unor plante (alcaloizi) sau ciuperci de mucegai (micotoxine). Astfel, aflatoxinele sunt metaboliți ai ciupercilor de mucegai microscopice corespunzătoare care parazitează diverse produse alimentare și furaje.

Anterior, se presupunea că ciupercile producătoare de aflatoxine se găsesc doar în țările tropicale și subtropicale. Conform conceptelor moderne, pericolul potențial reprezentat de aceste ciuperci și, prin urmare, de contaminarea alimentelor cu aflatoxine, este aproape universal, cu excepția țărilor cu climă rece, cum ar fi Europa de Nord și Canada.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Carcinogeni fizici

Acestea includ următoarele substanțe cancerigene:

• diverse tipuri de radiații ionizante (raze X, raze gamma, particule elementare ale atomului - protoni, neutroni, particule alfa, beta etc.);
• radiații ultraviolete;
• traumatisme mecanice ale țesuturilor.

Trebuie menționat că, chiar înainte de descoperirea substanțelor cancerigene chimice, în 1902 E. Frieben a descris cancerul de piele la om cauzat de razele X, iar în 1910 J. Clunet a fost primul care a obținut tumori la animale folosind iradierea cu raze X. În anii următori, prin eforturile multor radiobiologi și oncologi, inclusiv a celor autohtoni, s-a stabilit că efectele tumorigene sunt cauzate nu numai de diferite tipuri de radiații ionizante induse artificial, ci și de surse naturale, inclusiv radiațiile ultraviolete de la soare.

În literatura modernă, doar factorii de radiație sunt considerați agenți cancerigeni fizici ai mediului - radiațiile ionizante de toate tipurile și felurile și radiațiile ultraviolete de la soare.

Considerând carcinogeneza ca un proces multietapic constând în inițiere, promovare și progresie, s-a stabilit că radiațiile ionizante sunt un mutagen slab în activarea proto-oncogenelor, ceea ce poate fi important în stadiile incipiente ale carcinogenezei. În același timp, radiațiile ionizante sunt extrem de eficiente în dezactivarea genelor supresoare tumorale, ceea ce este important pentru progresia tumorii.

Carcinogeni biologici

Chestiunea rolului virusurilor în etiologia tumorilor a apărut la începutul secolului al XX-lea. În 1910, P. Rous a fost primul care a transplantat o tumoare la păsări cu un filtrat fără celule și a explicat acest lucru prin prezența unui virus tumoral, confirmând astfel poziția lui A. Borrel și chiar a autorilor anteriori cu privire la virusuri ca fiind cauza cancerului.

În prezent, se știe că 30% din totalul cancerelor sunt cauzate de virusuri, inclusiv de papilomavirusuri umane. Papilomavirusul uman este detectat în 75-95% din cazurile de carcinom scuamos al colului uterin. Mai multe tipuri de papilomavirusuri umane au fost găsite în tumorile cancerului invaziv al cavității bucale, orofaringelui, laringelui și cavității nazale. Papilomavirusurile umane de tipurile 16 și 18 joacă un rol important în carcinogeneza cancerului de cap și gât, în special în cancerul de orofaringe (54%) și cancerul de laringe (38%). Oamenii de știință studiază relația dintre virusul herpes și limfoame, sarcomul Kaposi și virusurile hepatitei B și C și cancerul hepatic.

Cu toate acestea, incidența cancerului este cu un ordin de mărime mai mică decât frecvența infecțiilor virale. Acest lucru sugerează că prezența virusurilor în sine nu este suficientă pentru dezvoltarea unui proces tumoral. Sunt necesare și unele modificări celulare sau modificări ale sistemului imunitar al gazdei. Prin urmare, în stadiul actual al dezvoltării oncologiei și oncovirologiei, trebuie presupus că virusurile oncogene nu sunt infecțioase din punct de vedere clinic. Virusurile, la fel ca agenții cancerigeni chimici și fizici, servesc doar ca semnale exogene care afectează oncogenele endogene - gene care controlează diviziunea și diferențierea celulară. Analiza moleculară a virusurilor asociate cu dezvoltarea cancerului a arătat că funcția lor este, cel puțin parțial, asociată cu modificări în codificarea proteinelor supresoare care reglează creșterea celulară și apoptoza.

Din punct de vedere al oncogenității, virusurile pot fi împărțite în „cu adevărat oncogene” și „potențial oncogene”. Primele, indiferent de condițiile de interacțiune cu celula, provoacă transformarea celulelor normale în celule tumorale, adică sunt agenți patogeni naturali, naturali, ai neoplasmelor maligne. Printre aceștia se numără virusurile oncogene care conțin ARN. Al doilea grup, care include virusurile care conțin ADN, este capabil să provoace transformarea celulară și formarea de tumori maligne numai în condiții de laborator și la animale care nu sunt purtători naturali, naturali („gazde”) ai acestor virusuri.

La începutul anilor 1960, L.A. Zilber formulase ipoteza virogenetică în forma sa finală, al cărei postulat principal este ideea integrării fizice a genomului virusului și a celulei normale, adică atunci când un virus oncogen pătrunde într-o celulă infectată, primul își introduce materialul genetic în cromozomul celulei gazdă, devenind parte integrantă a acesteia - „genomul” sau „bateria genetică”, inducând astfel transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală.

Schema modernă a carcinogenezei virale este următoarea:

1. virusul pătrunde în celulă; materialul său genetic se fixează în celulă prin integrarea fizică cu ADN-ul celulei;
2. Genomul viral conține gene specifice - oncogene, ale căror produse sunt direct responsabile de transformarea unei celule normale într-o celulă tumorală; astfel de gene, ca parte a genomului viral integrat, trebuie să înceapă să funcționeze odată cu formarea de ARN și oncoproteine specifice;
3. Oncoproteinele - produse ale oncogenelor - afectează celula în așa fel încât aceasta își pierde sensibilitatea la influențele care îi reglează diviziunea și devine tumorală și conform altor caracteristici fenotipice (morfologice, biochimice etc.).

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ]